Nitisinon (NTBC) i olika åldersgrupper av patienter med alkaptonuri

Studieprocedurer är utformade för att:

1. Utveckla en metod för nitisinonmätning via tandemmasspektrometri (MS/MS).
2. Ta reda på om skillnader mellan vuxna och barn skulle kunna raderas genom att använda en doseringsregim baserad på m2 kroppsyta i motsats till per kg kroppsvikt, som vi har funnit i en nyligen genomförd studie av dikloracetat
3. Bestäm optimal dos för minskning av urinnivåer av homogentisinsyra och minimal höjning av plasmanivåer av tyrosin i målpopulationen av pre-symptomatiska patienter.
4. Bestäm optimala doser av Tyrex för att förhindra hypertyrosinemi och tillåta maximal minskning av homogentisinsyra.

Baslinjestudier kommer att omfatta oftalmologiska undersökningar, ekokardiogram, röntgen av alla leder, MRT av utvalda leder när det är ekonomiskt rimligt; historia och fysiska undersökningar med tonvikt på leder och senor. Helst kommer MRT att upprepas med 12 månaders intervall därefter. Oftalmologisk undersökning, röntgen av njurar och prostata och ekokardiogram kommer att upprepas ungefär var 12:e månad, beroende på patientens ålder och nitisinondosen. Patienterna kommer att ses var tredje månad under det första året, sedan med 6 månaders intervall till månad 36. Tidpunkten för besöken kan ändras som svar på modifieringar av nitisinon- och/eller Tyrexdoser.

Fullständig eller nästan fullständig eliminering av homogentisinsyrautsöndring kommer att eftersträvas. Optimal NTBC-dosering skulle bedömas ge en plasmakoncentration av tyrosin mindre än 1000 mmol/L med samtidig användning av tyrosinfritt aminosyratillskott. Doseringen kommer att eskaleras eller minskas beroende på tecken på ackumulering av nitisinon och urinnivåer av HGA. Den maximala initiala dosen av nitisinon för vuxna och ungdomar kommer att vara 0,2/mg/kg/dag, yngre patienter kan behöva en större dos; standarddosen vid hypertyrosinemi är 1 mg/kg/dag, vilket preliminärt kommer att användas som maximal dos för alla populationer.

Patienterna kommer att bli ombedda att samla in urininsamlingar första morgonen eller 12 timmars urin för homogentisinsyra och p-hydroxifenylmjölksyror och att övervaka nivåerna av tyrosin. Ackumulering kommer att testas genom upprepade studier efter 3 månaders behandling. Lägsta nivåer för nitisinon kommer att samlas in före och 5-7 dagar efter dosökningar och/eller vid 6, 12, 18, 24 och var 12:e månad.

SF-36 Health Status Survey, ett tvåsidigt livskvalitetsformulär som frågar om ADL och känslomässiga/sociala effekter av sjukdom, kommer att fyllas i av patienten eller patientens förälder vid baslinjen och var sjätte månad.

När som helst under studien, om plasmatyrosinnivån är högre än 900umol/L, kan mängden Tyrex eller proteinintaget i kosten ändras, eller nitisinondosen kan minskas. Protein Saver-blodfläckskort, som kan göras hemma hos patienten och skickas till vårt labb, kommer att ges till patienterna med instruktioner om blodinsamling för att kontrollera tyrosinnivån efter 5-7 dagar efter läkemedlet/dietförändringar. Dessa steg - kostmodifiering med dietjournaler om det behövs, tillägg eller justering av Tyrex, justering av nitisinondosen och upprepad tyrosinanalys - kommer att upprepas vid behov.