Nitisinona (NTBC) en diferentes grupos de edad de pacientes con alcaptonuria

Los procedimientos de estudio están diseñados para:

1. Desarrollar un método para la medición de nitisinona mediante espectrometría de masas en tándem (MS/MS).
2. Determinar si las diferencias entre adultos y niños podrían borrarse empleando un régimen de dosificación basado en m2 de superficie corporal en lugar de por kg de peso corporal, como hemos encontrado en un estudio reciente de dicloroacetato
3. Determinar la dosis óptima para la reducción de los niveles urinarios de ácido homogentísico y la elevación mínima de los niveles plasmáticos de tirosina en la población objetivo de pacientes presintomáticos.
4. Determinar las dosis óptimas de Tyrex para prevenir la hipertirosinemia y permitir la máxima reducción del ácido homogentísico.

Los estudios de referencia incluirán exámenes oftalmológicos, ecocardiograma, radiografías de todas las articulaciones, resonancia magnética de articulaciones seleccionadas cuando sea económicamente plausible; historia clínica y exámenes físicos con énfasis en articulaciones y tendones. Idealmente, la resonancia magnética se repetirá a intervalos de 12 meses a partir de entonces. El examen oftalmológico, las radiografías de riñones y próstata y el ecocardiograma se repetirán aproximadamente cada 12 meses, según la edad del sujeto y la dosis de nitisinona. Los pacientes serán vistos cada 3 meses durante el primer año, luego en intervalos de 6 meses hasta el mes 36. El horario de las visitas puede modificarse en respuesta a las modificaciones de las dosis de nitisinona y/o Tyrex.

Se buscará la eliminación completa o casi completa de la excreción de ácido homogentísico. Se consideraría que la dosis óptima de NTBC produce una concentración plasmática de tirosina inferior a 1000 mmol/l con el uso concomitante de suplementos de aminoácidos libres de tirosina. La dosis se incrementará o reducirá dependiendo de la evidencia de acumulación de nitisinona y niveles urinarios de HGA. La dosis inicial máxima de nitisinona para pacientes adultos y adolescentes será de 0,2 mg/kg/día; los pacientes más jóvenes pueden necesitar una dosis mayor; la dosis estándar en hipertirosinemia es de 1 mg/kg/día, que tentativamente se utilizará como dosis máxima para todas las poblaciones.

Se les pedirá a los pacientes que recolecten muestras de orina de la primera mañana o de las 12 horas para detectar ácido homogentísico y ácidos p-hidroxifenillácticos y que controlen los niveles de tirosina. La acumulación se evaluará mediante estudios repetidos después de 3 meses de tratamiento. Los niveles mínimos de nitisinona se recopilarán antes y 5-7 días después de los aumentos de dosis y/o en los meses 6, 12, 18, 24 y cada 12 meses.

La Encuesta de estado de salud SF-36, un cuestionario de calidad de vida de dos páginas que pregunta sobre las AVD y los impactos emocionales/sociales de la enfermedad, será completada por el paciente o los padres del paciente al inicio del estudio y cada seis meses.

En cualquier momento durante el estudio, si el nivel de tirosina en plasma es superior a 900 umol/L, se puede modificar la cantidad de Tyrex o la ingesta de proteínas en la dieta, o se puede disminuir la dosis de nitisinona. Las tarjetas de muestras de sangre Protein Saver, que se pueden hacer en el hogar del paciente y enviar por correo a nuestro laboratorio, se entregarán a los pacientes con instrucciones sobre la recolección de sangre para verificar el nivel de tirosina después de 5 a 7 días de las modificaciones del medicamento/dieta. Estos pasos (la modificación de la dieta con registros de la dieta si es necesario, la adición o el ajuste de Tyrex, el ajuste de la dosis de nitisinona y la repetición del análisis de tirosina) se repetirán según sea necesario.