Nitisinone (NTBC) w różnych grupach wiekowych pacjentów z alkaptonurią

Procedury badawcze mają na celu:

1. Opracowanie metody pomiaru nityzynonu za pomocą tandemowej spektrometrii mas (MS/MS).
2. Ustalić, czy różnice między dorosłymi a dziećmi można usunąć, stosując schemat dawkowania oparty na m2 powierzchni ciała, a nie na kg masy ciała, jak stwierdziliśmy w niedawnym badaniu dichlorooctanu
3. Określić optymalne dawkowanie w celu zmniejszenia stężenia kwasu homogentyzynowego w moczu i minimalnego podwyższenia stężenia tyrozyny w osoczu w docelowej populacji pacjentów przedobjawowych.
4. Ustalić optymalne dawki preparatu Tyrex, aby zapobiec hipertyrozynemii i umożliwić maksymalną redukcję kwasu homogentyzynowego.

Badania podstawowe będą obejmowały badania okulistyczne, echokardiogram, zdjęcia rentgenowskie wszystkich stawów, rezonans magnetyczny wybranych stawów, jeśli będzie to możliwe finansowo; wywiad i badania fizykalne z naciskiem na stawy i ścięgna. Idealnie MRI będzie powtarzane w odstępach 12-miesięcznych. Badanie okulistyczne, prześwietlenie nerek i prostaty oraz echokardiografia będą powtarzane co około 12 miesięcy, w zależności od wieku pacjenta i dawki nityzynonu. Pacjenci będą przyjmowani co 3 miesiące przez pierwszy rok, następnie co 6 miesięcy do 36 miesiąca. Termin wizyt może ulec zmianie w odpowiedzi na modyfikacje dawek nityzynonu i/lub Tyrexu.

Należy dążyć do całkowitego lub prawie całkowitego wyeliminowania wydalania kwasu homogentyzynowego. Ocenia się, że optymalna dawka NTBC zapewnia stężenie tyrozyny w osoczu poniżej 1000 mmol/l przy jednoczesnym stosowaniu suplementu aminokwasów wolnych od tyrozyny. Dawkowanie będzie zwiększane lub zmniejszane w zależności od dowodów kumulacji nityzynonu i poziomu HGA w moczu. Maksymalna dawka początkowa nityzynonu dla pacjentów dorosłych i młodzieży wynosi 0,2 mg/kg mc./dobę, młodsi pacjenci mogą wymagać większej dawki; standardowa dawka w hipertyrozynemii wynosi 1 mg/kg/dobę i będzie wstępnie stosowana jako dawka maksymalna dla wszystkich populacji.

Pacjenci zostaną poproszeni o pobranie pierwszej porannej lub 12-godzinnej zbiórki moczu na obecność kwasu homogentyzynowego i kwasu p-hydroksyfenylomlekowego oraz monitorowanie poziomu tyrozyny. Akumulacja zostanie zbadana w powtarzanych badaniach po 3 miesiącach leczenia. Minimalne poziomy nityzynonu będą zbierane przed i 5-7 dni po zwiększeniu dawki i/lub w miesiącach 6, 12, 18, 24 i co 12 miesięcy.

Ankieta stanu zdrowia SF-36, dwustronicowy kwestionariusz dotyczący jakości życia, który zawiera pytania dotyczące ADL oraz emocjonalnych/społecznych skutków choroby, zostanie wypełniona przez pacjenta lub jego rodzica na początku badania i co sześć miesięcy.

W dowolnym momencie badania, jeśli poziom tyrozyny w osoczu jest wyższy niż 900umol/l, można zmodyfikować ilość produktu Tyrex lub spożycia białka w diecie albo można zmniejszyć dawkę nityzynonu. Karty plam krwi Protein Saver, które można wykonać w domu pacjenta i przesłać pocztą do naszego laboratorium, otrzymają pacjenci z instrukcją pobrania krwi w celu sprawdzenia poziomu tyrozyny po 5-7 dniach od zmiany leku/diety. Te kroki - modyfikacja diety z zapisem diety, jeśli to konieczne, dodanie lub dostosowanie Tyrexu, dostosowanie dawki nityzynonu i powtórzenie analizy tyrozyny - zostaną powtórzone w razie potrzeby.