Nitisinon (NTBC) in verschiedenen Altersgruppen von Patienten mit Alkaptonurie

Studienverfahren sind darauf ausgelegt:

1. Entwicklung einer Methode zur Nitisinon-Messung mittels Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS).
2. Bestimmen Sie, ob die Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern ausgeglichen werden könnten, indem Sie ein Dosierungsschema anwenden, das auf m2 Körperoberfläche basiert, im Gegensatz zu pro kg Körpergewicht, wie wir in einer kürzlich durchgeführten Studie zu Dichloracetat festgestellt haben
3. Bestimmen Sie die optimale Dosierung zur Senkung der Homogentisinsäurespiegel im Urin und zur minimalen Erhöhung der Plasmaspiegel von Tyrosin in der Zielpopulation präsymptomatischer Patienten.
4. Bestimmen Sie die optimalen Dosen von Tyrex, um Hypertyrosinämie zu verhindern und eine maximale Reduktion der Homogentisinsäure zu ermöglichen.

Baseline-Studien umfassen ophthalmologische Untersuchungen, Echokardiogramm, Röntgenaufnahmen aller Gelenke, MRT ausgewählter Gelenke, wenn finanziell plausibel; Anamnese und körperliche Untersuchungen mit Schwerpunkt Gelenke und Sehnen. Idealerweise wird die MRT danach in 12-Monats-Intervallen wiederholt. Eine augenärztliche Untersuchung, Röntgenaufnahmen der Nieren und der Prostata sowie ein Echokardiogramm werden etwa alle 12 Monate wiederholt, abhängig vom Alter des Patienten und der Nitisinon-Dosis. Die Patienten werden im ersten Jahr alle 3 Monate und dann in Abständen von 6 Monaten bis zum 36. Monat untersucht. Der Zeitpunkt der Besuche kann als Reaktion auf Änderungen der Nitisinon- und/oder Tyrex-Dosen geändert werden.

Es wird eine vollständige oder nahezu vollständige Eliminierung der Homogentisinsäureausscheidung angestrebt. Als optimale NTBC-Dosierung wird eine Tyrosin-Plasmakonzentration von weniger als 1000 mmol/l bei gleichzeitiger Anwendung eines tyrosinfreien Aminosäure-Supplements erachtet. Die Dosierung wird je nach Hinweis auf eine Akkumulation von Nitisinon und HGA-Spiegeln im Urin erhöht oder reduziert. Die maximale Anfangsdosis von Nitisinon für erwachsene und jugendliche Patienten beträgt 0,2/mg/kg/Tag, jüngere Patienten benötigen möglicherweise eine höhere Dosis; Die Standarddosis bei Hypertyrosinämie beträgt 1 mg/kg/Tag, die vorläufig als Höchstdosis für alle Bevölkerungsgruppen verwendet wird.

Die Patienten werden gebeten, den ersten Morgen- oder 12-Stunden-Urin auf Homogentisinsäure und p-Hydroxyphenylmilchsäure zu sammeln und die Tyrosinspiegel zu überwachen. Die Akkumulation wird durch wiederholte Studien nach 3-monatiger Behandlung getestet. Talspiegel für Nitisinon werden vor und 5-7 Tage nach Dosiserhöhungen und/oder in den Monaten 6, 12, 18, 24 und alle 12 Monate erhoben.

Die SF-36-Umfrage zum Gesundheitszustand, ein zweiseitiger Fragebogen zur Lebensqualität, der nach ADLs und emotionalen/sozialen Auswirkungen der Krankheit fragt, wird vom Patienten oder den Eltern des Patienten zu Studienbeginn und alle sechs Monate ausgefüllt.

Wenn der Tyrosinspiegel im Plasma zu jedem Zeitpunkt der Studie über 900 μmol/l liegt, kann die Menge an Tyrex oder die Aufnahme von Nahrungsprotein modifiziert oder die Nitisinon-Dosis verringert werden. Protein Saver-Blutpunktkarten, die beim Patienten zu Hause erstellt und an unser Labor geschickt werden können, werden den Patienten mit Anweisungen zur Blutentnahme zur Überprüfung des Tyrosinspiegels nach 5-7 Tagen der Medikamenten-/Ernährungsänderungen ausgehändigt. Diese Schritte – die Ernährungsumstellung mit Ernährungsaufzeichnungen, falls erforderlich, Zugabe oder Anpassung von Tyrex, Anpassung der Nitisinon-Dosis und Wiederholung der Tyrosinanalyse – werden bei Bedarf wiederholt.