Nitisinon (NTBC) i forskjellige aldersgrupper av pasienter med alkaptonuri

Studieprosedyrer er utformet for å:

1. Utvikle en metode for nitisinonmåling via tandem massespektrometri (MS/MS).
2. Finn ut om forskjeller mellom voksne og barn kan slettes ved å bruke et doseringsregime basert på m2 kroppsoverflate i motsetning til per kg kroppsvekt, som vi har funnet i en nylig studie av dikloracetat
3. Bestem optimal dosering for reduksjon av urinnivåer av homogentisinsyre og minimal økning av plasmanivåer av tyrosin i målpopulasjonen av presymptomatiske pasienter.
4. Bestem optimale doser av Tyrex for å forhindre hypertyrosinemi og tillate maksimal reduksjon i homogentisinsyre.

Baselinestudier vil inkludere oftalmologiske undersøkelser, ekkokardiogram, røntgen av alle ledd, MR av utvalgte ledd når det er økonomisk sannsynlig; anamnese og fysiske undersøkelser med vekt på ledd og sener. Ideelt sett vil MR gjentas med 12 måneders mellomrom deretter. Oftalmologisk undersøkelse, røntgenbilder av nyrer og prostata og ekkokardiogram vil bli gjentatt omtrent hver 12. måned, avhengig av pasientens alder og nitisinondosen. Pasienter vil bli sett hver 3. måned det første året, deretter med 6 måneders intervaller til måned 36. Tidspunktet for besøkene kan bli endret som svar på modifikasjoner av nitisinon- og/eller Tyrex-doser.

Fullstendig eller nesten fullstendig eliminering av homogentisinsyreutskillelse vil bli søkt. Optimal NTBC-dosering vil bli vurdert til å gi plasmakonsentrasjon av tyrosin mindre enn 1000 mmol/L ved samtidig bruk av tyrosinfritt aminosyretilskudd. Doseringen vil bli eskalert eller redusert avhengig av bevis på akkumulering av nitisinon og urinnivåer av HGA. Maksimal startdose av nitisinon for voksne og unge pasienter vil være 0,2/mg/kg/dag, yngre pasienter kan trenge en større dose; standarddosen ved hypertyrosinemi er 1 mg/kg/dag, som foreløpig vil bli brukt som maksimal dose for alle populasjoner.

Pasienter vil bli bedt om å samle inn urinprøver første morgen eller 12 timer for homogentisinsyre og p-hydroksyfenylmelkesyrer og overvåke nivåene av tyrosin. Akkumulering vil bli testet for ved gjentatte studier etter 3 måneders behandling. Lavnivåer for nitisinon vil bli samlet før og 5-7 dager etter doseøkninger og/eller ved 6, 12, 18, 24 og hver 12. måned.

SF-36 Health Status Survey, et to-siders livskvalitetsspørreskjema som spør om ADL og emosjonelle/sosiale konsekvenser av sykdom, vil fylles ut av pasienten eller pasientens forelder ved baseline og hver sjette måned.

På et hvilket som helst tidspunkt under studien, hvis plasmatyrosinnivået er større enn 900umol/L, kan mengden Tyrex eller proteininntaket i kosten endres, eller nitisinondosen kan reduseres. Protein Saver-blodpunktkort, som kan gjøres hjemme hos pasienten og sendes til laboratoriet vårt, vil bli gitt til pasientene med instruksjoner om blodprøvetaking for å sjekke tyrosinnivået etter 5-7 dager etter medikament-/kostholdsendringer. Disse trinnene - kostholdsendringen med diettregistrering om nødvendig, tillegg eller justering av Tyrex, justering av nitisinondosen og gjentatt tyrosinanalyse - vil bli gjentatt etter behov.