Nitisinon (NTBC) i forskellige aldersgrupper af patienter med alkaptonuri

Studieprocedurer er designet til at:

1. Udvikle en metode til nitisinonmåling via tandem massespektrometri (MS/MS).
2. Bestem, om forskelle mellem voksne og børn kan udslettes ved at anvende et doseringsregime baseret på m2 kropsoverfladeareal i modsætning til pr. kg kropsvægt, som vi har fundet i en nylig undersøgelse af dichloracetat
3. Bestem optimal dosis til reduktion af urinniveauer af homogentisinsyre og minimal forhøjelse af plasmaniveauer af tyrosin i målpopulationen af ​​præsymptomatiske patienter.
4. Bestem optimale doser af Tyrex for at forhindre hypertyrosinæmi og tillade maksimal reduktion af homogentisinsyre.

Baseline undersøgelser vil omfatte oftalmologiske undersøgelser, ekkokardiogram, røntgenbilleder af alle led, MR af udvalgte led, når det er økonomisk plausibelt; anamnese og fysiske undersøgelser med vægt på led og sener. Ideelt set vil MR blive gentaget med 12 måneders intervaller derefter. Oftalmologisk undersøgelse, røntgenbilleder af nyrer og prostata og ekkokardiogram vil blive gentaget cirka hver 12. måned, afhængigt af individets alder og nitisinondosis. Patienterne vil blive set hver 3. måned det første år, derefter med 6 måneders intervaller til måned 36. Tidspunktet for besøgene kan blive ændret som reaktion på modifikationer af nitisinon- og/eller Tyrex-doser.

Fuldstændig eller næsten fuldstændig eliminering af homogentisinsyreudskillelse vil blive tilstræbt. Optimal NTBC-dosis vil blive vurderet til at give en plasmakoncentration af tyrosin på mindre end 1000 mmol/L ved samtidig brug af tyrosinfrit aminosyretilskud. Dosis vil blive eskaleret eller reduceret afhængigt af tegn på akkumulering af nitisinon og urinniveauer af HGA. Den maksimale startdosis af nitisinon til voksne og unge patienter vil være 0,2/mg/kg/dag, yngre patienter kan have behov for en større dosis; standarddosis ved hypertyrosinæmi er 1 mg/kg/dag, som foreløbigt vil blive brugt som den maksimale dosis for alle populationer.

Patienterne vil blive bedt om at tage urinprøver første morgen eller 12 timer for homogentisinsyre og p-hydroxyphenylmælkesyrer og overvåge niveauer af tyrosin. Akkumulering vil blive testet for ved gentagne undersøgelser efter 3 måneders behandling. Lavværdier for nitisinon vil blive opsamlet før og 5-7 dage efter dosisforøgelser og/eller ved 6, 12, 18, 24 og hver 12. måned.

SF-36 Health Status Survey, et to siders livskvalitetsspørgeskema, som spørger om ADL'er og følelsesmæssige/sociale virkninger af sygdommen, vil blive udfyldt af patienten eller patientens forælder ved baseline og hver sjette måned.

På et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen, hvis plasmatyrosinniveauet er større end 900umol/L, kan mængden af ​​Tyrex eller diætproteinindtaget ændres, eller nitisinondosis kan reduceres. Protein Saver blodpletkort, som kan laves i patientens hjem og sendes til vores laboratorium, vil blive givet til patienterne med instruktioner om blodopsamling for at kontrollere tyrosinniveauet efter 5-7 dage efter lægemidlet/diætændringer. Disse trin - diætændringen med diætregistreringer om nødvendigt, tilføjelse eller justering af Tyrex, justering af nitisinondosis og gentagen tyrosinanalyse - vil blive gentaget efter behov.