Nitisinone (NTBC) dans différents groupes d'âge de patients atteints d'alcaptonurie

Les procédures d'étude sont conçues pour:

1. Développer une méthode de mesure de la nitisinone par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS).
2. Déterminer si les différences entre les adultes et les enfants pourraient être effacées en utilisant un schéma posologique basé sur le m2 de surface corporelle par opposition au kg de poids corporel, comme nous l'avons constaté dans une étude récente sur le dichloroacétate
3. Déterminer la posologie optimale pour la réduction des taux urinaires d'acide homogentisique et l'élévation minimale des taux plasmatiques de tyrosine dans la population cible de patients pré-symptomatiques.
4. Déterminer les doses optimales de Tyrex pour prévenir l'hypertyrosinémie et permettre une réduction maximale de l'acide homogentisique.

Les études de base comprendront des examens ophtalmologiques, un échocardiogramme, des radiographies de toutes les articulations, une IRM de certaines articulations lorsque cela est financièrement plausible ; anamnèse et examens physiques en mettant l'accent sur les articulations et les tendons. Idéalement, l'IRM sera répétée tous les 12 mois par la suite. L'examen ophtalmologique, les radiographies des reins et de la prostate et l'échocardiogramme seront répétés environ tous les 12 mois, en fonction de l'âge du sujet et de la dose de nitisinone. Les patients seront vus tous les 3 mois pendant la première année, puis tous les 6 mois jusqu'au mois 36. Le moment des visites peut être modifié en réponse aux modifications des doses de nitisinone et/ou de Tyrex.

L'élimination complète ou quasi complète de l'excrétion d'acide homogentisique sera recherchée. Le dosage optimal de NTBC serait jugé comme produisant une concentration plasmatique de tyrosine inférieure à 1000 mmol/L avec l'utilisation concomitante d'un supplément d'acides aminés sans tyrosine. La posologie sera augmentée ou réduite en fonction des preuves d'accumulation de nitisinone et des taux urinaires de HGA. La dose initiale maximale de nitisinone pour les patients adultes et adolescents sera de 0,2/mg/kg/jour, les patients plus jeunes peuvent nécessiter une dose plus importante ; la dose standard dans l'hypertyrosinémie est de 1 mg/kg/jour, qui sera provisoirement utilisée comme dose maximale pour toutes les populations.

Les patients seront invités à collecter les premières collectes d'urine du matin ou de 12 heures pour l'acide homogentisique et les acides p-hydroxyphényllactiques et à surveiller les niveaux de tyrosine. L'accumulation sera testée par des études répétées après 3 mois de traitement. Les concentrations minimales de nitisinone seront recueillies avant et 5 à 7 jours après les augmentations de dose et/ou aux mois 6, 12, 18, 24 et tous les 12 mois.

L'enquête sur l'état de santé SF-36, un questionnaire de deux pages sur la qualité de vie qui pose des questions sur les AVQ et les impacts émotionnels/sociaux de la maladie, sera rempli par le patient ou le parent du patient au départ et tous les six mois.

À tout moment de l'étude, si le taux plasmatique de tyrosine est supérieur à 900 umol/L, la quantité de Tyrex ou l'apport en protéines alimentaires peut être modifié, ou la dose de nitisinone peut être diminuée. Des cartes de taches de sang Protein Saver, qui peuvent être réalisées au domicile du patient et envoyées par la poste à notre laboratoire, seront remises aux patients avec des instructions sur la collecte de sang pour vérifier le niveau de tyrosine après 5 à 7 jours de modifications médicamenteuses / diététiques. Ces étapes - la modification du régime alimentaire avec des enregistrements de régime si nécessaire, l'ajout ou l'ajustement de Tyrex, l'ajustement de la dose de nitisinone et la répétition de l'analyse de la tyrosine - seront répétées si nécessaire.