Nitisinone (NTBC) in diversi gruppi di età di pazienti con alcaptonuria

Le procedure di studio sono progettate per:

1. Sviluppare un metodo per la misurazione del nitisinone tramite spettrometria di massa tandem (MS/MS).
2. Determinare se le differenze tra adulti e bambini potrebbero essere cancellate impiegando un regime di dosaggio basato su m2 di superficie corporea anziché per kg di peso corporeo, come abbiamo scoperto in un recente studio sul dicloroacetato
3. Determinare il dosaggio ottimale per la riduzione dei livelli urinari di acido omogentisico e l'aumento minimo dei livelli plasmatici di tirosina nella popolazione target di pazienti presintomatici.
4. Determinare le dosi ottimali di Tyrex per prevenire l'ipertirosinemia e consentire la massima riduzione dell'acido omogentisico.

Gli studi di riferimento includeranno esami oftalmologici, ecocardiogramma, radiografie di tutte le articolazioni, risonanza magnetica di articolazioni selezionate quando finanziariamente plausibile; anamnesi ed esami fisici con enfasi su articolazioni e tendini. Idealmente, la risonanza magnetica verrà ripetuta successivamente a intervalli di 12 mesi. L'esame oftalmologico, le radiografie dei reni e della prostata e l'ecocardiogramma saranno ripetuti ogni 12 mesi circa, a seconda dell'età del soggetto e della dose di nitisinone. I pazienti saranno visitati ogni 3 mesi per il primo anno, poi a intervalli di 6 mesi fino al mese 36. La tempistica delle visite può essere modificata in risposta a modifiche delle dosi di nitisinone e/o Tyrex.

Verrà ricercata l'eliminazione completa o quasi completa dell'escrezione di acido omogentisico. Si giudicherà che il dosaggio ottimale di NTBC fornisca una concentrazione plasmatica di tirosina inferiore a 1000 mmol/L con l'uso concomitante di integratori di aminoacidi senza tirosina. Il dosaggio verrà aumentato o ridotto a seconda dell'evidenza di accumulo di nitisinone e dei livelli urinari di HGA. La dose massima iniziale di nitisinone per pazienti adulti e adolescenti sarà di 0,2/mg/kg/giorno, i pazienti più giovani potrebbero richiedere una dose maggiore; la dose standard nell'ipertirosinemia è di 1 mg/kg/giorno, che sarà provvisoriamente utilizzata come dose massima per tutte le popolazioni.

Ai pazienti verrà chiesto di raccogliere le raccolte delle urine del primo mattino o delle 12 ore per l'acido omogentisico e gli acidi p-idrossifenillattici e per monitorare i livelli di tirosina. L'accumulo sarà testato mediante studi ripetuti dopo 3 mesi di trattamento. I livelli minimi di nitisinone saranno raccolti prima e 5-7 giorni dopo gli aumenti della dose e/o ai mesi 6, 12, 18, 24 e ogni 12 mesi.

L'indagine sullo stato di salute SF-36, un questionario di due pagine sulla qualità della vita che chiede informazioni sulle ADL e sugli impatti emotivi/sociali della malattia, sarà completato dal paziente o dal genitore del paziente al basale e ogni sei mesi.

In qualsiasi momento durante lo studio, se il livello di tirosina plasmatica è superiore a 900umol/L, la quantità di Tyrex o l'assunzione di proteine ​​nella dieta può essere modificata o la dose di nitisinone può essere ridotta. Verranno consegnate ai pazienti le schede Protein Saver blood spot, che possono essere fatte a casa del paziente e spedite al nostro laboratorio, con le istruzioni sulla raccolta del sangue per controllare il livello di tirosina dopo 5-7 giorni dall'assunzione di farmaci/modifiche dietetiche. Questi passaggi - la modifica della dieta con registrazioni dietetiche se necessario, l'aggiunta o l'aggiustamento di Tyrex, l'aggiustamento della dose di nitisinone e la ripetizione dell'analisi della tirosina - saranno ripetuti se necessario.