Нитизинон (НТБК) в разных возрастных группах больных алкаптонурией

Процедуры исследования предназначены для:

1. Разработать метод измерения нитизинона с помощью тандемной масс-спектрометрии (МС/МС).
2. Определите, можно ли стереть различия между взрослыми и детьми, применяя режим дозирования, основанный на м2 площади поверхности тела, а не на кг массы тела, как мы обнаружили в недавнем исследовании дихлорацетата.
3. Определите оптимальную дозировку для снижения уровня гомогентизиновой кислоты в моче и минимального повышения уровня тирозина в плазме в целевой популяции пациентов с симптомами.
4. Определите оптимальные дозы Tyrex для предотвращения гипертирозинемии и обеспечения максимального снижения уровня гомогентизиновой кислоты.

Базовые исследования будут включать офтальмологическое обследование, эхокардиограмму, рентгенографию всех суставов, МРТ отдельных суставов, если это возможно с финансовой точки зрения; анамнез и физические осмотры с упором на суставы и сухожилия. В идеале после этого МРТ следует повторять с интервалом в 12 месяцев. Офтальмологическое обследование, рентген почек и предстательной железы и эхокардиограмму будут повторять примерно каждые 12 месяцев, в зависимости от возраста субъекта и дозы нитизинона. Пациентов будут осматривать каждые 3 месяца в течение первого года, затем с интервалом в 6 месяцев до 36-го месяца. Время посещений может быть изменено в зависимости от изменения доз нитизинона и/или Тайрекса.

Полное или близкое к полному устранению экскреции гомогентизиновой кислоты. Оптимальная доза NTBC должна обеспечивать концентрацию тирозина в плазме крови менее 1000 ммоль/л при одновременном применении аминокислотной добавки, не содержащей тирозин. Дозировка будет увеличена или уменьшена в зависимости от признаков накопления нитизинона и уровня HGA в моче. Максимальная начальная доза нитизинона для взрослых и подростков составляет 0,2 мг/кг/день, более молодым пациентам может потребоваться более высокая доза; Стандартная доза при гипертирозинемии составляет 1 мг/кг/день, что будет ориентировочно использоваться как максимальная доза для всех групп населения.

Пациентов попросят собрать первую утреннюю или 12-часовую мочу на гомогентизиновую кислоту и п-гидроксифенилмолочную кислоту, а также контролировать уровень тирозина. Накопление будет проверяться повторными исследованиями через 3 месяца лечения. Минимальные уровни нитизинона будут собираться до и через 5–7 дней после увеличения дозы и/или через 6, 12, 18, 24 месяца и каждые 12 месяцев.

Опросник состояния здоровья SF-36, двухстраничный вопросник о качестве жизни, в котором задаются вопросы о ADL и эмоциональных/социальных последствиях заболевания, будет заполняться пациентом или его родителем на исходном уровне и каждые шесть месяцев.

В любой момент исследования, если уровень тирозина в плазме превышает 900 мкмоль/л, количество тирекса или пищевого белка может быть изменено или доза нитизинона может быть уменьшена. Карты крови для экономии белка, которые можно сделать дома у пациента и отправить по почте в нашу лабораторию, будут выданы пациентам с инструкциями по сбору крови для проверки уровня тирозина через 5-7 дней после изменения лекарств/диеты. Эти шаги — модификация диеты с записью диеты, если это необходимо, добавление или корректировка Tyrex, корректировка дозы нитизинона и повторный анализ тирозина — будут повторяться по мере необходимости.