Nitisinone (NTBC) u různých věkových skupin pacientů s alkaptonurií

Studijní postupy jsou navrženy tak, aby:

1. Vyvinout metodu pro měření nitisinonu pomocí tandemové hmotnostní spektrometrie (MS/MS).
2. Zjistěte, zda lze rozdíly mezi dospělými a dětmi smazat použitím dávkovacího režimu založeného na m2 plochy povrchu těla na rozdíl od na kg tělesné hmotnosti, jak jsme zjistili v nedávné studii dichloracetátu
3. Stanovit optimální dávkování pro snížení hladin kyseliny homogentisové v moči a minimální zvýšení plazmatických hladin tyrosinu u cílové populace presymptomatických pacientů.
4. Stanovte optimální dávky přípravku Tyrex, abyste zabránili hypertyrosinemii a umožnili maximální snížení kyseliny homogentisové.

Základní studie budou zahrnovat oftalmologická vyšetření, echokardiogram, rentgenové snímky všech kloubů, MRI vybraných kloubů, pokud to bude finančně přijatelné; anamnéza a fyzikální vyšetření s důrazem na klouby a šlachy. V ideálním případě se MRI bude poté opakovat ve 12měsíčních intervalech. Oftalmologické vyšetření, rentgenové snímky ledvin a prostaty a echokardiogram se budou opakovat přibližně každých 12 měsíců v závislosti na věku subjektu a dávce nitisinonu. První rok budou pacienti sledováni každé 3 měsíce, poté v 6měsíčních intervalech do 36. měsíce. Načasování návštěv může být změněno v reakci na úpravy dávek nitisinonu a/nebo Tyrexu.

Bude se hledat úplná nebo téměř úplná eliminace vylučování kyseliny homogentisové. Optimální dávka NTBC by byla posouzena tak, aby plazmatická koncentrace tyrosinu byla nižší než 1000 mmol/l při současném použití doplňku volných aminokyselin tyrosinu. Dávkování bude eskalováno nebo sníženo v závislosti na důkazech akumulace nitisinonu a hladinách HGA v moči. Maximální počáteční dávka nitisinonu pro dospělé a dospívající pacienty bude 0,2/mg/kg/den, mladší pacienti mohou vyžadovat vyšší dávku; standardní dávka u hypertyrosinemie je 1 mg/kg/den, která bude předběžně použita jako maximální dávka pro všechny populace.

Pacienti budou požádáni, aby první ranní nebo 12hodinový sběr moči pro kyselinu homogentisovou a kyselinu p-hydroxyfenylmléčnou a aby sledovali hladiny tyrosinu. Akumulace bude testována opakovanými studiemi po 3 měsících léčby. Minimální hladiny nitisinonu budou shromažďovány před a 5-7 dní po zvýšení dávky a/nebo v měsících 6, 12, 18, 24 a každých 12 měsíců.

SF-36 Health Status Survey, dvoustránkový dotazník o kvalitě života, který se ptá na ADL a emocionální/sociální dopady nemoci, vyplní pacient nebo jeho rodič na začátku a každých šest měsíců.

Kdykoli během studie, pokud je hladina tyrosinu v plazmě vyšší než 900 umol/l, může být upraveno množství Tyrexu nebo příjmu bílkovin ve stravě nebo může být snížena dávka nitisinonu. Kartičky krevních skvrn Protein Saver, které lze provést u pacienta doma a zaslat poštou do naší laboratoře, dostanou pacienti s pokyny k odběru krve ke kontrole hladiny tyrosinu po 5–7 dnech po úpravě léku/diety. Tyto kroky – úprava stravy s dietními záznamy v případě potřeby, přidání nebo úprava Tyrexu, úprava dávky nitisinonu a opakování analýzy tyrosinu – budou podle potřeby opakovány.