Nitisinona (NTBC) em diferentes faixas etárias de pacientes com alcaptonúria
A nitisinona é um potente inibidor da enzima que catalisa a formação do ácido homogentísico e deve ser um tratamento ainda mais lógico para a alcaptonúria do que para a tirosinemia, para a qual foi aprovado pelo FDA. O objetivo desta pesquisa é explorar a idade relatada diferenças relacionadas na toxicidade da nitisinona e seus fundamentos farmacocinéticos e para desenvolver um requisito terapêutico ideal para uma população-alvo de pacientes pré-sintomáticos. O efeito adicional de misturas de aminoácidos excluindo tirosina será explorado para aproveitar a síntese de proteínas para evitar elevações de tirosina que, de outra forma, limitariam a dosagem ideal de nitisinona. O estudo é projetado para tratar pacientes e encontrar a dosagem ideal de nitisinona para obter redução máxima nos níveis de ácido homogentísico e manter níveis seguros de tirosina.
O objetivo de longo prazo na população-alvo de pacientes pré-sintomáticos é a prevenção dos efeitos característicos na cartilagem articular e nos tendões.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Os procedimentos do estudo são projetados para:
- Desenvolva um método para medição de nitisinona via espectrometria de massa em tandem (MS/MS).
- Determinar se as diferenças entre adultos e crianças poderiam ser apagadas empregando um regime de dosagem baseado em m2 de área de superfície corporal em vez de por kg de peso corporal, como descobrimos em um estudo recente de dicloroacetato
- Determinar a dosagem ideal para redução dos níveis urinários de ácido homogentísico e elevação mínima dos níveis plasmáticos de tirosina na população-alvo de pacientes pré-sintomáticos.
- Determine as doses ideais de Tyrex para prevenir a hipertirosinemia e permitir a redução máxima do ácido homogentísico.
Os estudos de linha de base incluirão exames oftalmológicos, ecocardiograma, radiografias de todas as articulações, ressonância magnética de articulações selecionadas quando financeiramente plausíveis; história e exame físico com ênfase em articulações e tendões. Idealmente, a ressonância magnética será repetida em intervalos de 12 meses a partir de então. Exame oftalmológico, radiografias de rins e próstata e ecocardiograma serão repetidos aproximadamente a cada 12 meses, dependendo da idade do paciente e da dose de nitisinona. Os pacientes serão vistos a cada 3 meses durante o primeiro ano, depois em intervalos de 6 meses até o mês 36. O horário das visitas pode ser alterado em resposta a modificações nas doses de nitisinona e/ou Tyrex.
A eliminação completa ou quase completa da excreção de ácido homogentísico será buscada. A dosagem ótima de NTBC seria considerada para produzir concentração plasmática de tirosina inferior a 1000 mmol/L com o uso concomitante de suplemento de aminoácidos livres de tirosina. A dosagem será aumentada ou reduzida dependendo da evidência de acúmulo de nitisinona e níveis urinários de HGA. A dose inicial máxima de nitisinona para pacientes adultos e adolescentes será de 0,2/mg/kg/dia, pacientes mais jovens podem necessitar de uma dose maior; a dose padrão na hipertirosinemia é de 1mg/kg/dia, que será usada provisoriamente como a dose máxima para todas as populações.
Os pacientes serão solicitados a coletar as primeiras coletas de urina da manhã ou de 12 horas para ácido homogentísico e ácidos p-hidroxifeniláticos e monitorar os níveis de tirosina. A acumulação será testada por estudos repetidos após 3 meses de tratamento. Os níveis mínimos de nitisinona serão coletados antes e 5-7 dias após os aumentos de dose e/ou nos meses 6, 12, 18, 24 e a cada 12 meses.
O SF-36 Health Status Survey, um questionário de qualidade de vida de duas páginas que pergunta sobre AVDs e impactos emocionais/sociais da doença, será preenchido pelo paciente ou pelos pais do paciente no início e a cada seis meses.
Em qualquer ponto durante o estudo, se o nível de tirosina plasmática for superior a 900umol/L, a quantidade de Tyrex ou a ingestão de proteína dietética pode ser modificada ou a dose de nitisinona pode ser diminuída. Os cartões de amostra de sangue Protein Saver, que podem ser feitos na casa do paciente e enviados por correio para o nosso laboratório, serão entregues aos pacientes com instruções sobre a coleta de sangue para verificar o nível de tirosina após 5-7 dias das modificações medicamentosas/dietéticas. Essas etapas - a modificação da dieta com registros de dieta, se necessário, adição ou ajuste de Tyrex, ajuste da dose de nitisinona e repetição da análise de tirosina - serão repetidas conforme necessário.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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La Jolla, California, Estados Unidos, 92093
- University of California San Diego
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de alcaptonúria com aumento documentado da excreção de ácido homogentísico
- Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito e assinado ou consentimento por escrito apropriado para a idade e consentimento informado por escrito por um representante legalmente autorizado após o estudo ter sido explicado, antes de quaisquer procedimentos relacionados à pesquisa.
- Disposto e capaz de ser visto no UCSD Clinical Center for Research ou em um site satélite para as visitas do estudo
- Posse de cobertura de seguro para procedimentos padrão de atendimento, claramente declarado nos formulários de consentimento
Critério de exclusão:
- Nível basal de tirosina acima de 250 mmol/mL
- Creatinina sérica basal, creatina quinase ou transaminases 2x o limite superior do normal
- Anemia basal ou trombocitopenia
- Participação atual em outro estudo de medicação experimental.
- Mulheres grávidas ou lactantes
- Ceratopatia atual, uso de contato ou glaucoma descontrolado
- História de infarto do miocárdio ou arritmia
- História de insuficiência pulmonar
- Doença psiquiátrica que pode interferir na adesão ou na comunicação
- Malignidade atual ou hipertensão
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Nitisinona
todos os indivíduos receberão nitisinona aberta
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Tomado por via oral.
Fornecido como um comprimido de 2 mg.
A dose inicial é de 2 mg uma vez ao dia.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Excreção de Ácido Homogentísico
Prazo: 3-6 meses
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Ácido homogentísico na urina (umol/mmol creatinina)
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3-6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Níveis de Tirosina
Prazo: 3-6 meses
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Tirosina plasmática (uM)
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3-6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, Bernardini I, Murphey MD, Fitzpatrick DL, Anderson PD, Huizing M, Anikster Y, Gerber LH, Gahl WA. Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med. 2002 Dec 26;347(26):2111-21. doi: 10.1056/NEJMoa021736.
- Suwannarat P, O'Brien K, Perry MB, Sebring N, Bernardini I, Kaiser-Kupfer MI, Rubin BI, Tsilou E, Gerber LH, Gahl WA. Use of nitisinone in patients with alkaptonuria. Metabolism. 2005 Jun;54(6):719-28. doi: 10.1016/j.metabol.2004.12.017.
- Introne WJ, Perry MB, Troendle J, Tsilou E, Kayser MA, Suwannarat P, O'Brien KE, Bryant J, Sachdev V, Reynolds JC, Moylan E, Bernardini I, Gahl WA. A 3-year randomized therapeutic trial of nitisinone in alkaptonuria. Mol Genet Metab. 2011 Aug;103(4):307-14. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.04.016. Epub 2011 May 6.
- Gertsman I, Gangoiti JA, Nyhan WL, Barshop BA. Perturbations of tyrosine metabolism promote the indolepyruvate pathway via tryptophan in host and microbiome. Mol Genet Metab. 2015 Mar;114(3):431-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.01.005. Epub 2015 Jan 29.
- Gertsman I, Barshop BA, Panyard-Davis J, Gangoiti JA, Nyhan WL. Metabolic Effects of Increasing Doses of Nitisinone in the Treatment of Alkaptonuria. JIMD Rep. 2015;24:13-20. doi: 10.1007/8904_2014_403. Epub 2015 Feb 10.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- WLN02
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