N-metyyli-D-asparagiinihappo (NMDA) ja kognitiivinen parantaminen skitsofrenissa

Jatkuvat neurokognitiiviset puutteet ovat suurin syy vakavaan vammaisuuteen ja heikentyneeseen pitkäaikaiseen psykososiaaliseen lopputulokseen skitsofrenian (SZ) yhteydessä. Etenkin kuulojärjestelmässä varhaiset puutteet, kuten käyttäytymis- ja neurofysiologinen kyky sovittaa yhteen sävyt, joiden sävelkorkeus vaihtelee, korreloivat kuulon tunteiden tunnistamisen (affektiivisen prosodian) ja yleisen toiminnan heikkenemisen kanssa, mikä viittaa siihen, että aistitason toimintahäiriöiden korjaamiseen tähtäävät interventiot voivat johtavat merkittävään parannukseen korkeamman asteen kognitiivisissa/emotionaalisissa prosesseissa. Pyrkimyksissä parantaa skitsofrenian kognitiivisia puutteita käytetään joko farmakologisia aineita tai käyttäytymiseen liittyviä hoitoja, kuten kognitiivista parantamista, jotka yleensä keskittyvät korkeamman asteen prosesseihin, ei varhaiseen aistinvaraiseen prosessointiin, joka voi olla avain toiminnan kannalta.

Lukuisia farmakologisia aineita on ehdotettu, mutta kerääntyvä näyttö viittaa siihen, että N-metyyli-D-asparagiinihapporeseptorin (NMDA) toimintahäiriö voi olla yksi skitsofrenian perimmäisistä syistä, mukaan lukien sensoriset ja kognitiiviset häiriöt, mikä viittaa siihen, että NMDA-pohjainen hoito voi olla pystyä korjaamaan nämä puutteet tehokkaasti. D-sykloseriinia, synteettistä osittaista NMDA-agonistia, on käytetty ahdistuneisuushäiriöissä lisäämään oppimista kognitiivisessa parantamisessa. Koska D-sykloseriinilla on taipumus toimia NMDA-antagonistina suuremmilla annoksilla, se ei ole tehokas skitsofrenian hoidossa. Sitä vastoin D-seriini (DSR) on täysi agonisti, ja siksi se sopii paremmin NMDA:n toiminnan ja kognitiivisen hoidon parantamiseen. Vaikka DSR:n aikaisempaa käyttöä rajoittivat turvallisuusongelmat jyrsijöillä, tutkijat ovat osoittaneet, että sitä voidaan käyttää turvallisesti 60 mg/kg:n annoksina, ja lisäksi se osoittaa lähentyvän parantumisen skitsofrenian oireiden, kognitiivisten ja aisteihin perustuvien mittareiden osalta. Todisteet viittaavat myös siihen, että skitsofrenian NMDA-reseptorin toimintahäiriö voi olla suhteellinen, ei absoluuttinen, mikä viittaa siihen, että kognitiivisen parannusparadigman tehostettu käytäntö saattaa pystyä voittamaan vähentyneen plastisuuden ja hoitamaan kognitiivisia toimintahäiriöitä.

Tämä projekti on ensimmäinen, joka yhdistää NMDA-pohjaisen ja aisteihin perustuvan kognitiivisen korjaamisen (SBR) lähestymistavat, ja siinä hyödynnetään DSR:n lisäksi myös sävyä vastaavan SBR-paradigman on osoitettu parantavan oppimista terveissä kontrolleissa sekä paradigma, joka on suunniteltu parantamaan visuaalista liikkeentunnistusta. Tässä tutkimuksessa pilotoidaan näitä interventioita kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, satunnaistetussa crossover-suunnittelussa, jossa käytetään neurofysiologiaa yhdessä kognitiivisten testien kanssa tutkimaan vaikutuksia aivojen toimintaan ja kognitiiviseen toimintaan 16 potilaalla, joilla on skitsofrenia tai skitsoaffektiivinen häiriö. Tutkijat olettavat, että DSR+SBR johtaa parantumiseen. Koehenkilöillä on ensimmäinen käynti kognitiivisten tehtävien perussuorituskyvyn määrittämiseksi, ennen kuin he palaavat kolmelle käynnille, jolloin he saavat sokkoutettua tutkimuslääkitystä [60 mg/kg DSR:tä (2 päivää) tai lumelääkettä (1 päivä)] satunnaistetussa järjestyksessä. Hoitopäivien toimenpiteet sisältävät SBR-paradigman ja neurofysiologiset pre/post-mittaukset. Ensisijaiset tulokset ovat parannuksia neurofysiologisessa ja käyttäytymisen sensorisessa käsittelyssä. Päätavoitteena on määrittää alustava tehokkuus käytettäväksi moniannostutkimuksessa, jossa käytetään usean istunnon SBR R01 -sovellusta.