Ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) e Remediação Cognitiva na Esquizofrenia

Déficits neurocognitivos persistentes são uma das principais causas de incapacidade grave e comprometimento do resultado psicossocial de longo prazo na esquizofrenia (ES). Em particular, dentro do sistema auditivo, déficits precoces, como a capacidade comportamental e neurofisiológica de combinar tons que variam em tom, correlacionam-se com prejuízos no reconhecimento de emoções auditivas (prosódia afetiva) e no funcionamento geral, sugerindo que as intervenções destinadas a remediar a disfunção no nível sensorial podem levam a uma melhora significativa nos processos cognitivos/emocionais de ordem superior. Os esforços para melhorar os déficits cognitivos na esquizofrenia utilizam agentes farmacológicos ou tratamentos comportamentais, como remediação cognitiva, que geralmente se concentram em processos de ordem superior, e não no processamento sensorial inicial, que pode ser a chave para o funcionamento.

Numerosos agentes farmacológicos foram propostos, mas evidências acumuladas sugerem que a disfunção do receptor do ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) pode ser uma das causas principais da esquizofrenia, incluindo deficiências sensoriais e cognitivas, sugerindo que um tratamento baseado em NMDA pode ser eficaz na reversão desses déficits. A D-cicloserina, um agonista NMDA parcial sintético, tem sido usada em transtornos de ansiedade para aumentar o aprendizado na remediação cognitiva. Devido à tendência de agir como um antagonista de NMDA em doses mais altas, a D-cicloserina não é eficaz na esquizofrenia. Em contraste, a D-serina (DSR) é um agonista total e, portanto, é mais ideal para melhorar a função NMDA e a remediação cognitiva. Embora o uso anterior de DSR tenha sido limitado por questões de segurança em roedores, os pesquisadores mostraram que ele pode ser usado com segurança em doses de 60 mg/kg e, além disso, demonstra melhora convergente nas medidas sintomáticas, cognitivas e sensoriais na esquizofrenia. As evidências também sugerem que a disfunção do receptor NMDA na esquizofrenia pode ser relativa, em vez de absoluta, sugerindo que a prática aprimorada de um paradigma de remediação cognitiva pode ser capaz de superar a plasticidade reduzida e tratar a disfunção cognitiva.

Este projeto será o primeiro a combinar as abordagens de remediação cognitiva (SBR) baseada em NMDA e sensorial, e utilizará não apenas DSR, mas também um paradigma SBR de correspondência de tons que demonstrou melhorar o aprendizado em controles saudáveis, bem como um paradigma projetado para aumentar a detecção de movimento visual. Este estudo será um piloto dessas intervenções em um design duplo-cego, controlado por placebo e randomizado, que usará a neurofisiologia junto com testes cognitivos para explorar os efeitos na atividade cerebral e na função cognitiva em 16 pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo. Os investigadores levantam a hipótese de que DSR+SBR levará a melhorias. Os indivíduos terão uma visita inicial para estabelecer o desempenho da linha de base em tarefas cognitivas antes de retornar para 3 visitas, quando receberão a medicação do estudo às cegas [60 mg/kg de DSR (2 dias) ou placebo (1 dia)] em uma ordem aleatória. Os procedimentos nos dias de tratamento incluirão o paradigma SBR e medições neurofisiológicas pré/pós. Os resultados primários são melhorias no processamento sensorial neurofisiológico e comportamental. O objetivo principal é estabelecer a eficácia preliminar para uso em um estudo multidose de acompanhamento utilizando uma aplicação SBR R01 de múltiplas sessões.