Acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA) et remédiation cognitive dans la schizophrénie

Les déficits neurocognitifs persistants sont une cause majeure d'invalidité grave et d'altération des résultats psychosociaux à long terme dans la schizophrénie (SZ). En particulier, au sein du système auditif, des déficits précoces tels que la capacité comportementale et neurophysiologique à faire correspondre des tonalités dont la hauteur varie sont corrélés à des troubles de la reconnaissance auditive des émotions (prosodie affective) et du fonctionnement général, ce qui suggère que les interventions visant à remédier au dysfonctionnement au niveau sensoriel peuvent conduire à une amélioration significative des processus cognitifs / émotionnels d'ordre supérieur. Les efforts visant à améliorer les déficits cognitifs dans la schizophrénie utilisent soit des agents pharmacologiques, soit des traitements comportementaux tels que la remédiation cognitive, qui se concentrent généralement sur les processus d'ordre supérieur, et non sur le traitement sensoriel précoce qui peut être essentiel au fonctionnement.

De nombreux agents pharmacologiques ont été proposés, mais l'accumulation de preuves suggère que le dysfonctionnement du récepteur de l'acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA) peut être l'une des causes profondes de la schizophrénie, y compris les troubles sensoriels et cognitifs, ce qui suggère qu'un traitement à base de NMDA peut être efficace pour renverser ces déficits. La D-cyclosérine, un agoniste partiel synthétique du NMDA, a été utilisée dans les troubles anxieux pour augmenter l'apprentissage dans la remédiation cognitive. En raison d'une tendance à agir comme un antagoniste du NMDA à des doses plus élevées, la D-cyclosérine n'est pas efficace dans la schizophrénie. En revanche, la D-sérine (DSR) est un agoniste complet et est donc plus idéale pour améliorer la fonction NMDA et la remédiation cognitive. Alors que l'utilisation précédente du DSR était limitée par des problèmes de sécurité chez les rongeurs, les chercheurs ont montré qu'il peut être utilisé en toute sécurité à des doses de 60 mg/kg et, de plus, démontre une amélioration convergente des mesures symptomatiques, cognitives et sensorielles dans la schizophrénie. Les preuves suggèrent également que le dysfonctionnement des récepteurs NMDA dans la schizophrénie peut être relatif plutôt qu'absolu, suggérant que la pratique améliorée d'un paradigme de remédiation cognitive pourrait être en mesure de surmonter la plasticité réduite et de traiter le dysfonctionnement cognitif.

Ce projet sera le premier à combiner les approches de remédiation cognitive basées sur le NMDA et les approches sensorielles (SBR). paradigme conçu pour augmenter la détection visuelle de mouvement. Cette étude pilotera ces interventions dans une conception croisée randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo qui utilisera la neurophysiologie avec des tests cognitifs pour explorer les effets sur l'activité cérébrale et la fonction cognitive chez 16 patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que DSR + SBR conduira à une amélioration. Les sujets auront une visite initiale pour établir les performances de base sur les tâches cognitives avant de revenir pour 3 visites lorsqu'ils recevront le médicament de l'étude en aveugle [60 mg/kg de DSR (2 jours) ou un placebo (1 jour)] dans un ordre randomisé. Les procédures des jours de traitement comprendront le paradigme SBR et des mesures neurophysiologiques pré/post. Les principaux résultats sont des améliorations du traitement sensoriel neurophysiologique et comportemental. L'objectif principal est d'établir l'efficacité préliminaire à utiliser dans une étude de suivi à doses multiples utilisant une application SBR R01 à sessions multiples.