N-methyl-D-asparaginezuur (NMDA) en cognitieve remediatie bij schizofrenie

Aanhoudende neurocognitieve stoornissen zijn een belangrijke oorzaak van ernstige invaliditeit en een verminderd psychosociaal resultaat op de lange termijn bij schizofrenie (SZ). In het bijzonder, binnen het gehoorsysteem, correleren vroege tekortkomingen, zoals het gedrags- en neurofysiologische vermogen om tonen die variëren in toonhoogte, te matchen met stoornissen in auditieve emotieherkenning (affectieve prosodie) en algemeen functioneren, wat suggereert dat interventies gericht op het herstellen van stoornissen op sensorisch niveau mogelijk leiden tot significante verbetering in cognitieve/emotionele processen van hogere orde. Pogingen om cognitieve tekorten bij schizofrenie te verbeteren, maken gebruik van farmacologische middelen of gedragsbehandelingen zoals cognitieve remediatie, die over het algemeen gericht zijn op processen van hogere orde, en niet op de vroege sensorische verwerking die de sleutel tot functioneren kan zijn.

Er zijn tal van farmacologische middelen voorgesteld, maar steeds meer bewijs suggereert dat disfunctie van de N-methyl-D-asparaginezuur (NMDA)-receptor een van de hoofdoorzaken van schizofrenie kan zijn, waaronder sensorische en cognitieve stoornissen, wat suggereert dat een op NMDA gebaseerde behandeling kan effectief zijn in het terugdraaien van deze tekorten. D-Cycloserine, een synthetische partiële NMDA-agonist, is gebruikt bij angststoornissen om het leren bij cognitieve remediëring te verbeteren. Vanwege de neiging om bij hogere doses als een NMDA-antagonist te werken, is D-cycloserine niet effectief bij schizofrenie. D-serine (DSR) daarentegen is een volledige agonist en is daarom meer ideaal voor het verbeteren van de NMDA-functie en cognitieve remediëring. Hoewel eerder gebruik van DSR beperkt was door veiligheidsoverwegingen bij knaagdieren, hebben de onderzoekers aangetoond dat het veilig kan worden gebruikt bij doses van 60 mg/kg en bovendien een convergerende verbetering laat zien in symptomatische, cognitieve en sensorische maatregelen bij schizofrenie. Er zijn ook aanwijzingen dat NMDA-receptordisfunctie bij schizofrenie eerder relatief dan absoluut is, wat suggereert dat de verbeterde praktijk van een cognitief remediëringsparadigma in staat zou kunnen zijn om verminderde plasticiteit te overwinnen en cognitieve disfunctie te behandelen.

Dit project zal het eerste zijn dat de NMDA-gebaseerde en sensorische cognitieve remediatie (SBR)-benaderingen combineert, en zal niet alleen DSR gebruiken, maar ook een tone-matching SBR-paradigma waarvan is aangetoond dat het het leren bij gezonde controles verbetert, evenals een paradigma ontworpen om visuele bewegingsdetectie te verbeteren. Deze studie zal deze interventies testen in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd crossover-ontwerp dat neurofysiologie zal gebruiken samen met cognitieve tests om de effecten op hersenactiviteit en cognitieve functie te onderzoeken bij 16 patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis. De onderzoekers veronderstellen dat DSR+SBR tot verbetering zal leiden. De proefpersonen krijgen een eerste bezoek om de basisprestaties op cognitieve taken vast te stellen voordat ze terugkomen voor 3 bezoeken wanneer ze geblindeerde onderzoeksmedicatie [60 mg/kg DSR (2 dagen) of placebo (1 dag)] in een willekeurige volgorde krijgen. De procedures op de behandeldagen omvatten het SBR-paradigma en pre/post neurofysiologische metingen. Primaire uitkomsten zijn verbeteringen in neurofysiologische en gedragssensorische verwerking. Het belangrijkste doel is om de voorlopige werkzaamheid vast te stellen voor gebruik in een vervolgonderzoek met meerdere doses met behulp van een SBR R01-toepassing met meerdere sessies.