N-methyl-D-asparaginsyre (NMDA) og kognitiv remediering ved skizofreni

Vedvarende neurokognitive mangler er en væsentlig årsag til alvorligt handicap og svækket langsigtet psykosocialt resultat ved skizofreni (SZ). Især inden for det auditive system korrelerer tidlige mangler såsom den adfærdsmæssige og neurofysiologiske evne til at matche toner, der varierer i tonehøjde med svækkelser i auditiv følelsesgenkendelse (affektiv prosodi) og generel funktion, hvilket tyder på, at interventioner rettet mod at afhjælpe dysfunktion på sensorisk niveau kan føre til væsentlig forbedring i højere ordens kognitive/følelsesprocesser. Bestræbelser på at forbedre kognitive underskud i skizofreni anvender enten farmakologiske midler eller adfærdsmæssige behandlinger såsom kognitiv remediering, som generelt fokuserer på højere ordens processer, og ikke på den tidlige sensoriske behandling, som kan være nøglen til at fungere.

Adskillige farmakologiske midler er blevet foreslået, men akkumulerende beviser tyder på, at dysfunktion af N-methyl-D-asparaginsyre (NMDA) receptoren kan være en af ​​de grundlæggende årsager til skizofreni, herunder sensoriske og kognitive svækkelser, hvilket tyder på, at en NMDA baseret behandling kan være effektiv til at vende disse underskud. D-Cycloserin, en syntetisk delvis NMDA-agonist, er blevet brugt i angstlidelser for at øge indlæringen i kognitiv remediering. På grund af en tendens til at fungere som en NMDA-antagonist ved højere doser er D-cycloserin ikke effektivt ved skizofreni. I modsætning hertil er D-serin (DSR) en fuld agonist og er derfor mere ideel til at forbedre NMDA-funktionen og kognitiv remediering. Mens tidligere brug af DSR var begrænset af sikkerhedsproblemer hos gnavere, har efterforskerne vist, at det sikkert kan bruges i doser på 60 mg/kg og desuden viser konvergerende forbedring i symptomatiske, kognitive og sensorisk-baserede foranstaltninger ved skizofreni. Beviser tyder også på, at NMDA-receptordysfunktion ved skizofreni kan være relativ, snarere end absolut, hvilket tyder på, at den forbedrede praksis af et kognitivt remedieringsparadigme muligvis kan overvinde reduceret plasticitet og behandle kognitiv dysfunktion.

Dette projekt vil være det første til at kombinere de NMDA-baserede og sensorisk-baserede kognitive remediering (SBR) tilgange, og vil bruge ikke kun DSR, men også et tonematchende SBR-paradigme har vist sig at forbedre læring i sunde kontroller, såvel som en paradigme designet til at øge visuel bevægelsesdetektion. Denne undersøgelse vil pilotere disse interventioner i et dobbeltblindt, placebo-kontrolleret, randomiseret crossover-design, der vil bruge neurofysiologi sammen med kognitive tests til at udforske virkningerne på hjerneaktivitet og kognitiv funktion hos 16 patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse. Efterforskerne antager, at DSR+SBR vil føre til forbedring. Forsøgspersonerne vil have et indledende besøg for at etablere baseline præstationer på kognitive opgaver, før de vender tilbage til 3 besøg, når de vil modtage blindet undersøgelsesmedicin [60 mg/kg DSR (2 dage) eller placebo (1 dag)] i en randomiseret rækkefølge. Procedurerne på behandlingsdagene vil omfatte SBR-paradigmet og præ/post neurofysiologiske målinger. Primære resultater er forbedringer i neurofysiologisk og adfærdsmæssig sensorisk behandling. Hovedmålet er at fastslå den foreløbige effekt, der skal bruges i et opfølgende multidosis-studie ved brug af en SBR R01-applikation med flere sessioner.