Ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) y Remediación Cognitiva en la Esquizofrenia

Los déficits neurocognitivos persistentes son una de las principales causas de discapacidad grave y deterioro del resultado psicosocial a largo plazo en la esquizofrenia (SZ). En particular, dentro del sistema auditivo, las deficiencias tempranas, como la capacidad conductual y neurofisiológica para igualar tonos que varían en tono, se correlacionan con deficiencias en el reconocimiento de emociones auditivas (prosodia afectiva) y el funcionamiento general, lo que sugiere que las intervenciones dirigidas a remediar la disfunción a nivel sensorial pueden conducir a una mejora significativa en los procesos cognitivos/emocionales de orden superior. Los esfuerzos para mejorar los déficits cognitivos en la esquizofrenia utilizan agentes farmacológicos o tratamientos conductuales como la remediación cognitiva, que generalmente se enfocan en procesos de orden superior y no en el procesamiento sensorial temprano que puede ser clave para el funcionamiento.

Se han propuesto numerosos agentes farmacológicos, pero la evidencia acumulada sugiere que la disfunción del receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) puede ser una de las causas fundamentales de la esquizofrenia, incluidos los deterioros sensoriales y cognitivos, lo que sugiere que un tratamiento basado en NMDA puede sea ​​eficaz para revertir estos déficits. La D-cicloserina, un agonista parcial sintético de NMDA, se ha utilizado en los trastornos de ansiedad para aumentar el aprendizaje en la rehabilitación cognitiva. Debido a la tendencia a actuar como antagonista de NMDA en dosis más altas, la D-cicloserina no es eficaz en la esquizofrenia. Por el contrario, la D-serina (DSR) es un agonista completo y, por lo tanto, es más ideal para mejorar la función NMDA y la remediación cognitiva. Si bien el uso anterior de DSR estaba limitado por problemas de seguridad en roedores, los investigadores han demostrado que se puede usar de manera segura en dosis de 60 mg/kg y, además, demuestra una mejora convergente en las medidas sintomáticas, cognitivas y sensoriales en la esquizofrenia. La evidencia también sugiere que la disfunción del receptor NMDA en la esquizofrenia puede ser relativa, en lugar de absoluta, lo que sugiere que la práctica mejorada de un paradigma de remediación cognitiva podría superar la plasticidad reducida y tratar la disfunción cognitiva.

Este proyecto será el primero en combinar los enfoques de remediación cognitiva (SBR) basados ​​en sensores y basados ​​en NMDA, y utilizará no solo DSR, sino que también se ha demostrado que un paradigma SBR de combinación de tonos mejora el aprendizaje en controles sanos, así como un paradigma diseñado para aumentar la detección de movimiento visual. Este estudio pilotará estas intervenciones en un diseño cruzado aleatorio, doble ciego, controlado con placebo que utilizará la neurofisiología junto con pruebas cognitivas para explorar los efectos sobre la actividad cerebral y la función cognitiva en 16 pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Los investigadores plantean la hipótesis de que DSR+SBR conducirá a una mejora. Los sujetos tendrán una visita inicial para establecer el rendimiento inicial en tareas cognitivas antes de regresar para 3 visitas cuando recibirán la medicación del estudio a ciegas [60 mg/kg de DSR (2 días) o placebo (1 día)] en un orden aleatorio. Los procedimientos en los días de tratamiento incluirán el paradigma SBR y mediciones neurofisiológicas pre/post. Los resultados primarios son mejoras en el procesamiento sensorial neurofisiológico y conductual. El objetivo principal es establecer la eficacia preliminar para usar en un estudio de seguimiento de dosis múltiples utilizando una aplicación SBR R01 de sesión múltiple.