N-metyl-D-asparaginsyre (NMDA) og kognitiv remediering ved schizofreni

Vedvarende nevrokognitive defekter er en viktig årsak til alvorlig funksjonshemming og svekket langsiktig psykososialt resultat ved schizofreni (SZ). Spesielt, innenfor det auditive systemet, korrelerer tidlige mangler som den atferdsmessige og nevrofysiologiske evnen til å matche toner som varierer i tonehøyde med svekkelser i auditiv emosjonsgjenkjenning (affektiv prosodi) og generell funksjon, noe som tyder på at intervensjoner rettet mot å avhjelpe dysfunksjon på sensorisk nivå kan føre til betydelig forbedring i høyere ordens kognitive/emosjonelle prosesser. Arbeidet med å forbedre kognitive mangler ved schizofreni bruker enten farmakologiske midler eller atferdsbehandlinger som kognitiv remediering, som generelt fokuserer på prosesser av høyere orden, og ikke på tidlig sensorisk prosessering som kan være nøkkelen til å fungere.

Tallrike farmakologiske midler har blitt foreslått, men akkumulerende bevis tyder på at dysfunksjon av N-metyl-D-asparaginsyre (NMDA) reseptoren kan være en av hovedårsakene til schizofreni, inkludert sensoriske og kognitive svekkelser, noe som tyder på at en NMDA-basert behandling kan være effektiv til å reversere disse underskuddene. D-Cycloserin, en syntetisk delvis NMDA-agonist, har blitt brukt i angstlidelser for å øke læringen i kognitiv remediering. På grunn av en tendens til å fungere som en NMDA-antagonist ved høyere doser er D-cycloserin ikke effektivt ved schizofreni. Derimot er D-serin (DSR), en full agonist, og er derfor mer ideell for å forbedre NMDA-funksjonen og kognitiv remediering. Mens tidligere bruk av DSR var begrenset av sikkerhetshensyn hos gnagere, har etterforskerne vist at det trygt kan brukes i doser på 60 mg/kg og demonstrerer dessuten konvergerende forbedring i symptomatiske, kognitive og sensorisk-baserte tiltak ved schizofreni. Bevis tyder også på at NMDA-reseptordysfunksjon ved schizofreni kan være relativ, snarere enn absolutt, noe som tyder på at den forbedrede praktiseringen av et kognitivt remedieringsparadigme kan være i stand til å overvinne redusert plastisitet og behandle kognitiv dysfunksjon.

Dette prosjektet vil være det første som kombinerer NMDA-basert og sensorisk-basert kognitiv remediering (SBR) tilnærminger, og vil bruke ikke bare DSR, men også et tonetilpasset SBR-paradigme har vist seg å forbedre læring i sunne kontroller, samt en paradigme designet for å øke visuell bevegelsesdeteksjon. Denne studien vil pilotere disse intervensjonene i en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert crossover-design som vil bruke nevrofysiologi sammen med kognitive tester for å utforske effekten på hjerneaktivitet og kognitiv funksjon hos 16 pasienter med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse. Etterforskerne antar at DSR+SBR vil føre til forbedring. Forsøkspersonene vil ha et første besøk for å etablere baseline ytelse på kognitive oppgaver før de kommer tilbake for 3 besøk når de vil motta blindet studiemedisin [60 mg/kg DSR (2 dager) eller placebo (1 dag)] i en randomisert rekkefølge. Prosedyrene på behandlingsdagene vil inkludere SBR-paradigmet og pre/post nevrofysiologiske målinger. Primære utfall er forbedringer i nevrofysiologisk og atferdsmessig sensorisk prosessering. Hovedmålet er å etablere den foreløpige effekten som skal brukes i en oppfølgingsstudie med flere doser ved bruk av en SBR R01-applikasjon med flere sesjoner.