Kwas N-metylo-D-asparaginowy (NMDA) i remediacja poznawcza w schizofrenii

Trwałe deficyty neurokognitywne są główną przyczyną ciężkiej niepełnosprawności i upośledzonego długoterminowego wyniku psychospołecznego w schizofrenii (SZ). W szczególności w obrębie układu słuchowego wczesne deficyty, takie jak behawioralna i neurofizjologiczna zdolność dopasowywania tonów różniących się wysokością, korelują z upośledzeniem rozpoznawania emocji słuchowych (prozodia afektywna) i ogólnym funkcjonowaniem, co sugeruje, że interwencje mające na celu naprawę dysfunkcji na poziomie sensorycznym mogą prowadzić do znacznej poprawy procesów poznawczych/emocjonalnych wyższego rzędu. Wysiłki mające na celu złagodzenie deficytów poznawczych w schizofrenii wykorzystują środki farmakologiczne lub leczenie behawioralne, takie jak remediacja poznawcza, które generalnie koncentrują się na procesach wyższego rzędu, a nie na wczesnym przetwarzaniu sensorycznym, które może być kluczowe dla funkcjonowania.

Zaproponowano wiele środków farmakologicznych, ale coraz więcej dowodów sugeruje, że dysfunkcja receptora kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) może być jedną z głównych przyczyn schizofrenii, w tym upośledzeń czuciowych i poznawczych, co sugeruje, że leczenie oparte na NMDA może być skuteczne w odwracaniu tych deficytów. D-cykloseryna, syntetyczny częściowy agonista NMDA, jest stosowana w zaburzeniach lękowych w celu wspomagania uczenia się w remediacji poznawczej. Ze względu na tendencję do działania jako antagonista NMDA w wyższych dawkach D-cykloseryna nie jest skuteczna w schizofrenii. W przeciwieństwie do tego, D-seryna (DSR) jest pełnym agonistą i dlatego jest bardziej idealna do wzmacniania funkcji NMDA i remediacji funkcji poznawczych. Podczas gdy wcześniejsze stosowanie DSR było ograniczone względami bezpieczeństwa u gryzoni, badacze wykazali, że można go bezpiecznie stosować w dawkach 60 mg/kg, a ponadto wykazuje zbieżną poprawę w pomiarach objawowych, poznawczych i sensorycznych w schizofrenii. Dowody sugerują również, że dysfunkcja receptora NMDA w schizofrenii może być względna, a nie bezwzględna, co sugeruje, że wzmocniona praktyka paradygmatu remediacji poznawczej może być w stanie przezwyciężyć zmniejszoną plastyczność i leczyć dysfunkcję poznawczą.

Ten projekt będzie pierwszym, który połączy podejście do remediacji poznawczej (SBR) opartej na NMDA i opartej na sensoryce i będzie wykorzystywać nie tylko DSR, ale także wykazano, że paradygmat SBR dopasowujący ton poprawia uczenie się u zdrowych osób kontrolnych, a także paradygmat zaprojektowany w celu zwiększenia wizualnej detekcji ruchu. To badanie będzie pilotować te interwencje w podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, randomizowanym krzyżowym projekcie, który wykorzysta neurofizjologię wraz z testami poznawczymi, aby zbadać wpływ na aktywność mózgu i funkcje poznawcze u 16 pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym. Badacze stawiają hipotezę, że DSR+SBR doprowadzi do poprawy. Pacjenci przejdą wstępną wizytę w celu ustalenia podstawowych wyników zadań poznawczych przed powrotem na 3 wizyty, podczas których otrzymają badany lek [60 mg/kg DSR (2 dni) lub placebo (1 dzień)] w losowej kolejności. Procedury w dniach leczenia będą obejmowały paradygmat SBR oraz pomiary neurofizjologiczne przed/po. Głównymi wynikami są poprawa neurofizjologicznego i behawioralnego przetwarzania sensorycznego. Głównym celem jest ustalenie wstępnej skuteczności do zastosowania w kolejnym badaniu wielodawkowym z wykorzystaniem aplikacji SBR R01 w wielu sesjach.