N-метил-D-аспарагиновая кислота (NMDA) и когнитивная ремедиация при шизофрении

Стойкий нейрокогнитивный дефицит является основной причиной тяжелой инвалидности и ухудшения долгосрочных психосоциальных исходов при шизофрении (ШЗ). В частности, в слуховой системе ранние нарушения, такие как поведенческая и нейрофизиологическая способность сопоставлять тона с различной высотой тона, коррелируют с нарушениями слухового распознавания эмоций (аффективной просодии) и общего функционирования, что позволяет предположить, что вмешательства, направленные на устранение дисфункции сенсорного уровня, могут привести к значительному улучшению когнитивных/эмоциональных процессов более высокого порядка. В усилиях по улучшению когнитивного дефицита при шизофрении используются либо фармакологические средства, либо поведенческие методы лечения, такие как когнитивная ремедиация, которые обычно сосредоточены на процессах более высокого порядка, а не на ранней сенсорной обработке, которая может быть ключом к функционированию.

Были предложены многочисленные фармакологические агенты, но накопленные данные свидетельствуют о том, что дисфункция рецептора N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) может быть одной из основных причин шизофрении, включая сенсорные и когнитивные нарушения, предполагая, что лечение, основанное на NMDA, может быть быть эффективным в устранении этих дефицитов. D-циклосерин, синтетический частичный агонист NMDA, использовался при тревожных расстройствах для улучшения обучения при когнитивной реабилитации. Из-за тенденции действовать как антагонист NMDA в более высоких дозах D-циклосерин не эффективен при шизофрении. Напротив, D-серин (DSR) является полным агонистом и, следовательно, более идеален для усиления функции NMDA и восстановления когнитивных функций. В то время как предыдущее использование DSR было ограничено соображениями безопасности у грызунов, исследователи показали, что его можно безопасно использовать в дозах 60 мг/кг и, кроме того, он демонстрирует конвергентное улучшение симптоматических, когнитивных и сенсорных показателей при шизофрении. Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что дисфункция рецепторов NMDA при шизофрении может быть относительной, а не абсолютной, предполагая, что расширенная практика парадигмы когнитивной реабилитации может преодолеть снижение пластичности и лечить когнитивную дисфункцию.

Этот проект будет первым, в котором будут объединены подходы к когнитивной реабилитации (SBR), основанные на NMDA и сенсорной основе, и будет использоваться не только DSR, но и парадигма SBR, соответствующая тону, которая, как было показано, улучшает обучение у здоровых людей, а также парадигма, предназначенная для улучшения визуального обнаружения движения. В этом исследовании эти вмешательства будут пилотными в двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном перекрестном дизайне, в котором будут использоваться нейрофизиология вместе с когнитивными тестами для изучения влияния на активность мозга и когнитивные функции у 16 ​​пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Исследователи предполагают, что DSR+SBR приведет к улучшению. Субъекты будут иметь первоначальный визит, чтобы установить базовые показатели по когнитивным задачам, прежде чем вернуться на 3 посещения, когда они будут получать слепое исследуемое лекарство [60 мг/кг DSR (2 дня) или плацебо (1 день)] в рандомизированном порядке. Процедуры в дни лечения будут включать парадигму SBR и нейрофизиологические измерения до/после. Первичными результатами являются улучшения в нейрофизиологической и поведенческой сенсорной обработке. Основная цель состоит в том, чтобы установить предварительную эффективность для использования в последующем исследовании с несколькими дозами с использованием многократного применения SBR R01.