Kyselina N-methyl-D-asparagová (NMDA) a kognitivní náprava u schizofrenie

Přetrvávající neurokognitivní deficity jsou hlavní příčinou těžkého postižení a zhoršeného dlouhodobého psychosociálního výsledku u schizofrenie (SZ). Zejména v rámci sluchového systému rané deficity, jako je behaviorální a neurofyziologická schopnost sladit tóny, které se liší výškou, korelují s poruchami rozpoznávání sluchových emocí (afektivní prozódie) a obecného fungování, což naznačuje, že intervence zaměřené na nápravu dysfunkce na senzorické úrovni mohou vést k výraznému zlepšení kognitivních/emočních procesů vyššího řádu. Snahy o zlepšení kognitivních deficitů u schizofrenie využívají buď farmakologická činidla nebo behaviorální léčbu, jako je kognitivní náprava, která se obecně zaměřují na procesy vyššího řádu, a ne na časné senzorické zpracování, které může být klíčem k fungování.

Byla navržena řada farmakologických látek, ale hromadící se důkazy naznačují, že dysfunkce receptoru kyseliny N-methyl-D-asparagové (NMDA) může být jednou z hlavních příčin schizofrenie, včetně senzorických a kognitivních poruch, což naznačuje, že léčba založená na NMDA může být být účinný při zvrácení těchto deficitů. D-cykloserin, syntetický částečný agonista NMDA, se používá u úzkostných poruch k posílení učení při kognitivní nápravě. Vzhledem k tendenci působit jako antagonista NMDA ve vyšších dávkách není D-cykloserin u schizofrenie účinný. Naproti tomu D-serin (DSR) je úplný agonista, a je proto ideálnější pro posílení funkce NMDA a kognitivní nápravu. Zatímco předchozí použití DSR bylo omezeno bezpečnostními obavami u hlodavců, výzkumníci prokázali, že jej lze bezpečně použít v dávkách 60 mg/kg a navíc prokazuje konvergující zlepšení symptomatických, kognitivních a senzorických opatření u schizofrenie. Důkazy také naznačují, že dysfunkce NMDA receptoru u schizofrenie může být spíše relativní než absolutní, což naznačuje, že rozšířené praktikování paradigmatu kognitivní nápravy by mohlo být schopno překonat sníženou plasticitu a léčit kognitivní dysfunkci.

Tento projekt bude prvním, který kombinuje přístupy založené na NMDA a kognitivní nápravě založené na senzorech (SBR) a bude využívat nejen DSR, ale také paradigma tónového přizpůsobení SBR, o kterém se ukázalo, že zlepšuje učení ve zdravých kontrolách, stejně jako paradigma navržené pro rozšíření vizuální detekce pohybu. Tato studie bude pilotovat tyto intervence ve dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném, randomizovaném zkříženém designu, který bude využívat neurofyziologii spolu s kognitivními testy ke zkoumání účinků na mozkovou aktivitu a kognitivní funkce u 16 pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou. Vyšetřovatelé předpokládají, že DSR+SBR povede ke zlepšení. Subjekty absolvují úvodní návštěvu za účelem stanovení základního výkonu v kognitivních úlohách před návratem na 3 návštěvy, kdy dostanou zaslepenou studijní medikaci [60 mg/kg DSR (2 dny) nebo placebo (1 den)] v náhodném pořadí. Procedury ve dnech léčby budou zahrnovat paradigma SBR a pre/post neurofyziologická měření. Primárními výsledky jsou zlepšení v neurofyziologickém a behaviorálním senzorickém zpracování. Hlavním cílem je stanovit předběžnou účinnost pro použití v následné studii s více dávkami využívající aplikaci SBR R01 s více sezeními.