Acido N-metil-D-aspartico (NMDA) e rimedio cognitivo nella schizofrenia

I deficit neurocognitivi persistenti sono una delle principali cause di grave disabilità e compromissione dell'esito psicosociale a lungo termine nella schizofrenia (SZ). In particolare, all'interno del sistema uditivo, i deficit precoci come la capacità comportamentale e neurofisiologica di abbinare toni che variano di tono sono correlati con menomazioni nel riconoscimento delle emozioni uditive (prosodia affettiva) e nel funzionamento generale, suggerendo che gli interventi volti a rimediare alla disfunzione a livello sensoriale possono portare a un miglioramento significativo nei processi cognitivi/emotivi di ordine superiore. Gli sforzi per migliorare i deficit cognitivi nella schizofrenia utilizzano agenti farmacologici o trattamenti comportamentali come la riparazione cognitiva, che generalmente si concentrano su processi di ordine superiore e non sull'elaborazione sensoriale precoce che può essere la chiave del funzionamento.

Sono stati proposti numerosi agenti farmacologici, ma le prove accumulate suggeriscono che la disfunzione del recettore dell'acido N-metil-D-aspartico (NMDA) può essere una delle cause alla radice della schizofrenia, compresi i disturbi sensoriali e cognitivi, suggerendo che un trattamento a base di NMDA può essere efficace nell'invertire questi deficit. La D-cicloserina, un agonista NMDA parziale sintetico, è stata utilizzata nei disturbi d'ansia per aumentare l'apprendimento nel recupero cognitivo. A causa della tendenza ad agire come antagonista NMDA a dosi più elevate, la D-cicloserina non è efficace nella schizofrenia. Al contrario, la D-serina (DSR) è un agonista completo ed è quindi più ideale per migliorare la funzione NMDA e la riparazione cognitiva. Mentre l'uso precedente del DSR era limitato da problemi di sicurezza nei roditori, i ricercatori hanno dimostrato che può essere tranquillamente utilizzato a dosi di 60 mg/kg e, inoltre, dimostra un miglioramento convergente nelle misure sintomatiche, cognitive e sensoriali nella schizofrenia. Le prove suggeriscono anche che la disfunzione del recettore NMDA nella schizofrenia può essere relativa, piuttosto che assoluta, suggerendo che la pratica avanzata di un paradigma di riparazione cognitiva potrebbe essere in grado di superare la ridotta plasticità e trattare la disfunzione cognitiva.

Questo progetto sarà il primo a combinare gli approcci di correzione cognitiva (SBR) basati su NMDA e sensoriali e utilizzerà non solo DSR, ma anche un paradigma SBR di corrispondenza del tono che ha dimostrato di migliorare l'apprendimento nei controlli sani, nonché un paradigma progettato per aumentare il rilevamento visivo del movimento. Questo studio piloterà questi interventi in un progetto crossover randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, che utilizzerà la neurofisiologia insieme a test cognitivi per esplorare gli effetti sull'attività cerebrale e sulla funzione cognitiva in 16 pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo. Gli investigatori ipotizzano che DSR + SBR porterà a un miglioramento. I soggetti avranno una visita iniziale per stabilire le prestazioni di base sui compiti cognitivi prima di tornare per 3 visite quando riceveranno il farmaco in studio in cieco [60 mg / kg di DSR (2 giorni) o placebo (1 giorno)] in un ordine randomizzato. Le procedure nei giorni di trattamento includeranno il paradigma SBR e le misurazioni neurofisiologiche pre/post. Gli esiti primari sono miglioramenti nell'elaborazione sensoriale neurofisiologica e comportamentale. L'obiettivo principale è stabilire l'efficacia preliminare da utilizzare in uno studio multidose di follow-up utilizzando un'applicazione SBR R01 a sessioni multiple.