Sevelameerikarbonaatin vaikutukset diabeettiseen nefropatiaan

Edistyneet glykaation lopputuotteiden (AGE) tasot ovat kohonneet diabeetikoilla ja potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus (CKD), ja ne voivat edistää liiallista sydän- ja verisuonisairauksia tässä populaatiossa edistämällä hapettumisstressiä ja kroonista verisuonitulehdusta. Äskettäin on havaittu, että kehossa olevat AGE:t eivät ole peräisin vain endogeenisesti, vaan myös ennalta muodostettujen AGE:iden nauttimisesta ruokavaliossa. Olemme osoittaneet, että ruokavalion AGE-saannin vähentäminen johtaa merkittäviin verenkierrossa olevien AGE:iden ja insuliinitasojen alenemiseen sekä oksidatiivisen stressin ja tulehduksen merkkiaineiden tasoihin sekä diabeetikoilla että CKD-potilailla. Siten lisääntynyt tulehdus ja oksidatiivinen stressi (Infl/OS) stabiilissa diabetes mellituksessa (DM) johtuvat suurelta osin ruoasta saatavista edistyneistä glykaation lopputuotteista (AGE), ja AGE:iden saannin rajoittaminen vähentää näitä riskitekijöitä DM:ssä. Korkean verenkierron AGE:n ja TNFR1/2:n on osoitettu liittyvän diabeettisen nefropatian etenemiseen. Ihannetapauksessa yhdisteellä, joka sitoo ruoan AGE:ita suolen ontelossa, tulisi olla sama vaikutus kuin AGE:iden ruokavaliorajoituksella, ja siitä voisi tulla tärkeä terapeuttinen työkalu näiden potilaiden kliinisessä hoidossa. Havaitsimme, että Sevelameeri sitoo AGE:ita in vitro pH-riippuvaisella tavalla. Tämä sai meidät olettamaan, että sevelameerikarbonaatti, mutta ei kalsiumkarbonaatti, eristäisi AGE:t suolistossa ja vähentäisi Infl/OS:tä, mukaan lukien verenkierrossa olevat AGE:t ja TNFa, T2DM:ssä, jossa on vaiheen 2–4 CKD. Tämä hypoteesi testattiin pilottitutkimuksessa (GCO-08-0976), jonka suunnittelimme konseptin todisteeksi sen määrittämiseksi, onko suurempi ja pidempi tutkimus aiheellinen. Teimme satunnaistetun, avoimen, hoitotarkoituksen mukaisen, kaksi kuukautta kestäneen risteytystutkimuksen vertaillaksemme stabiileja diabeetikoita, joilla oli vaiheen 2–4 CKD ja joita hoidettiin joko sevelameerikarbonaatilla tai kalsiumkarbonaatilla 2 kuukauden ajan, yhden viikon pesun jälkeen, ja sitten vastakkainen lääke 2 kuukauden ajan. Lääkkeissä ja ravinnossa ei tapahtunut muutoksia. Havaitsimme, että sekä sevelameerikarbonaatti että kalsiumkarbonaatti vähensivät fosfaatin erittymistä virtsaan. Sevelameerikarbonaatti vähensi seerumin AGE-arvoja, lipidejä, HbA1c:tä, FGF23:a ja 8-isoprostaaneja verrattuna kalsiumkarbonaattiin. Lisäksi sevelameerikarbonaatti alensi myös AGER1:n, SIRT1:n ja TNFα:n PMNC-tasoja kalsiumkarbonaattiin verrattuna. Päätimme, että sevelameerikarbonaatti vähentää HbA1c:tä, FGF23:a, lipidejä ja TNFa:aa vähentämällä tulehdusta ja OS:tä vaiheen 2–4 diabeettisessa kroonisessa munuaissa. Näitä muutoksia ei havaittu kalsiumkarbonaatilla. Koska havaitsimme, että sevelameerikarbonaatti sitoi AGE-BSA:ta (mutta ei BSA:ta) pH:ssa 7,0, mutta ei pH:ssa 1,0 in vitro, ehdotimme, että mekanismin vaikutus on ravinnon AGE:iden sekvestraatio ja GI-eliminaatio. Näiden tietojen perusteella päätimme, että laajempi ja pidempi tutkimus on tarkoitettu näiden tulosten vahvistamiseksi.

Nykyinen tutkimus ehdottaa vahvistamista, että Sevelamer Carbonate, aine, jonka tiedetään estävän fosfaattien imeytymistä maha-suolikanavasta, pystyy myös estämään AGE:n imeytymisen ja parantamaan tiettyjä diabeteksen ja kroonisen munuaissairauden näkökohtia suuremmalla potilasryhmällä, jota seurataan. pidemmäksi aikaa.