Effektene av sevelamerkarbonat på diabetisk nefropati

Nivåer av avanserte glykeringssluttprodukter (AGEs) er forhøyede hos diabetespasienter og hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) og kan bidra til overdreven kardiovaskulær sykdom i denne populasjonen ved å fremme oksidant-stress og kronisk vaskulær betennelse. Det har nylig blitt erkjent at AGE-er i kroppen ikke bare stammer fra endogent, men også fra inntak av forhåndsformede AGE-er i kosten. Vi har vist at reduksjon av AGE-inntak i kosten fører til betydelige reduksjoner av sirkulerende AGE-er og insulinnivåer samt nivåer av markører for oksidativt stress og betennelse hos både diabetikere og CKD-pasienter. Den økte betennelsen og oksidativt stress (Infl/OS) ved stabil diabetes mellitus (DM) skyldes således i stor grad avanserte glykeringssluttprodukter (AGEs) fra mat, og begrensende AGEs-inntak reduserer disse risikofaktorene ved DM. Høy sirkulerende AGE og TNFR1/2 har vist seg å være assosiert med progresjon i diabetisk nefropati. Ideelt sett bør en forbindelse som binder mat AGEs i lumen av tarmen ha samme effekt som diettbegrensning av AGEs og kan bli et viktig terapeutisk verktøy i den kliniske behandlingen av disse pasientene. Vi fant at Sevelamer binder AGEs in vitro på en pH-avhengig måte. Dette førte til at vi antok at sevelamerkarbonat, men ikke kalsiumkarbonat, ville binde AGEs i tarmen og redusere Infl/OS, inkludert sirkulerende AGEs og TNFα, i T2DM med Stage 2-4 CKD. Denne hypotesen ble testet i en pilotstudie (GCO-08-0976) vi utformet som en proof-of-concept-forsøk for å avgjøre om en større og lengre studie er indisert. Vi gjennomførte en randomisert, åpen, intensjon-til-behandling, to-måneders crossover-studie for å sammenligne stabile diabetespasienter med stadium 2-4 CKD behandlet med enten Sevelamer-karbonat eller kalsiumkarbonat i 2 måneder, en 1 ukes utvasking, og deretter det motsatte stoffet i 2 måneder. Det var ingen endringer i medisiner og matinntak. Vi fant at utskillelse av fosfat i urin ble redusert av både Sevelamer-karbonat og kalsiumkarbonat. Serum AGE, lipider, HbA1c, FGF23 og 8-isoprostaner ble redusert med Sevelamer-karbonat sammenlignet med kalsiumkarbonat. I tillegg ble PMNC-nivåer av AGER1, SIRT1 og TNFα også redusert med Sevelamer-karbonat, sammenlignet med kalsiumkarbonat. Vi konkluderte med at Sevelamer-karbonat reduserer HbA1c, FGF23, lipider og TNFα via redusert betennelse og OS i stadium 2-4 diabetisk CKD. Disse endringene ble ikke sett med kalsiumkarbonat. Siden vi fant at sevelamerkarbonat bandt AGE-BSA (men ikke BSA) ved pH 7,0, men ikke ved pH 1,0 in vitro, foreslo vi at mekanismevirkningen er sekvestrering av diett-AGEs og GI-eliminering. Basert på disse dataene konkluderte vi med at en større og lengre studie er indisert for å bekrefte disse resultatene.

Den nåværende studien foreslår å bekrefte at Sevelamer Carbonate, et middel kjent for å forhindre gastrointestinal absorpsjon av fosfater, også er i stand til å blokkere absorpsjonen av AGE og forbedre visse aspekter ved diabetes og kronisk nyresykdom hos en større gruppe pasienter som vil bli fulgt over lengre tid.