Влияние севеламера карбоната на диабетическую нефропатию

Уровни конечных продуктов гликирования (AGE) повышены у пациентов с диабетом и у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и могут способствовать чрезмерному сердечно-сосудистому заболеванию в этой популяции, способствуя окислительному стрессу и хроническому воспалению сосудов. Недавно было признано, что КПГ в организме возникают не только эндогенно, но и в результате приема предварительно сформированных КПГ с пищей. Мы показали, что снижение потребления КПГ с пищей приводит к значительному снижению циркулирующих КПГ и уровней инсулина, а также уровней маркеров окислительного стресса и воспаления как у пациентов с диабетом, так и у пациентов с ХБП. Таким образом, повышенное воспаление и окислительный стресс (Infl/OS) при стабильном сахарном диабете (СД) в значительной степени обусловлены конечными продуктами гликирования (КПГ) из пищи, и ограничение потребления КПГ снижает эти факторы риска при СД. Было показано, что высокий уровень циркулирующих КПГ и TNFR1/2 связан с прогрессированием диабетической нефропатии. В идеале соединение, которое связывает AGE с пищей в просвете кишечника, должно иметь тот же эффект, что и диетическое ограничение AGE, и могло бы стать важным терапевтическим инструментом в клинической помощи этим пациентам. Мы обнаружили, что Севеламер связывает КПГ in vitro в зависимости от рН. Это привело нас к гипотезе о том, что севеламер карбонат, но не карбонат кальция, будет изолировать КПГ в кишечнике и снижать инфл/ОВ, включая циркулирующие КПГ и ФНОα, при СД2 с ХБП 2-4 стадии. Эта гипотеза была проверена в пилотном исследовании (GCO-08-0976), которое мы разработали в качестве проверки концепции, чтобы определить, показаны ли более крупные и продолжительные испытания. Мы провели рандомизированное открытое двухмесячное перекрестное исследование с намерением начать лечение для сравнения пациентов со стабильным диабетом с ХБП 2-4 стадии, получавших либо карбонат севеламера, либо карбонат кальция в течение 2 месяцев, 1-недельный период вымывания, а затем противоположный препарат в течение 2 мес. Изменений в приеме лекарств и пищевых продуктов не было. Мы обнаружили, что экскреция фосфатов с мочой снижалась как при приеме карбоната севеламера, так и при приеме карбоната кальция. Сывороточные КПГ, липиды, HbA1c, FGF23 и 8-изопростаны были снижены при применении карбоната севеламера по сравнению с карбонатом кальция. Кроме того, уровни AGER1, SIRT1 и TNFα в ПМНК также снижались при приеме карбоната севеламера по сравнению с карбонатом кальция. Мы пришли к выводу, что карбонат севеламера снижает HbA1c, FGF23, липиды и TNFα за счет уменьшения воспаления и общей выживаемости на 2-4 стадии диабетической ХБП. Эти изменения не были замечены с карбонатом кальция. Поскольку мы обнаружили, что карбонат севеламера связывает AGE-BSA (но не BSA) при pH 7,0, но не при pH 1,0 in vitro, мы предположили, что механизм действия заключается в секвестрации пищевых AGE и элиминации GI. Основываясь на этих данных, мы пришли к выводу, что для подтверждения этих результатов показано более масштабное и продолжительное испытание.

В текущем исследовании предлагается подтвердить, что севеламер карбонат, агент, который, как известно, предотвращает всасывание фосфатов в желудочно-кишечном тракте, также способен блокировать всасывание КПГ и улучшать некоторые аспекты диабета и хронической почечной недостаточности у большей группы пациентов, которые будут наблюдаться. на более длительный период времени.