Les effets du carbonate de Sevelamer sur la néphropathie diabétique

Les niveaux de produits terminaux de glycation avancée (AGE) sont élevés chez les patients diabétiques et chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) et peuvent contribuer à l'excès de maladies cardiovasculaires dans cette population, en favorisant le stress oxydant et l'inflammation vasculaire chronique. Il a été récemment reconnu que les AGE dans le corps proviennent non seulement de manière endogène, mais également de l'ingestion d'AGE préformés dans l'alimentation. Nous avons montré que la réduction de l'apport alimentaire en AGE entraîne des réductions significatives des AGE circulants et des niveaux d'insuline ainsi que des niveaux de marqueurs de stress oxydatif et d'inflammation chez les patients diabétiques et IRC. Ainsi, l'augmentation de l'inflammation et du stress oxydatif (Infl/OS) dans le diabète sucré (DM) stable est largement due aux produits finaux de glycation avancés (AGE) provenant des aliments, et la restriction de l'apport en AGE réduit ces facteurs de risque dans le DM. Il a été démontré que les AGE circulants élevés et le TNFR1/2 sont associés à la progression de la néphropathie diabétique. Idéalement, un composé qui lie les AGE alimentaires dans la lumière de l'intestin devrait avoir le même effet qu'une restriction alimentaire des AGE et pourrait devenir un outil thérapeutique important dans la prise en charge clinique de ces patients. Nous avons découvert que Sevelamer se lie aux AGE in vitro d'une manière dépendante du pH. Cela nous a conduit à émettre l'hypothèse que le carbonate de sevelamer, mais pas le carbonate de calcium, séquestrerait les AGE dans l'intestin et réduirait l'Infl/OS, y compris les AGE circulants et le TNFα, dans le DT2 avec IRC de stade 2 à 4. Cette hypothèse a été testée dans une étude pilote (GCO-08-0976) que nous avons conçue comme un essai de preuve de concept pour déterminer si un essai plus vaste et plus long est indiqué. Nous avons mené une étude croisée randomisée, ouverte, en intention de traiter, de deux mois pour comparer des patients diabétiques stables atteints d'IRC de stade 2 à 4 traités avec du carbonate de Sevelamer ou du carbonate de calcium pendant 2 mois, une semaine de sevrage, puis le médicament opposé pendant 2 mois. Il n'y avait aucun changement dans les médicaments et l'apport alimentaire. Nous avons constaté que l'excrétion urinaire de phosphate était diminuée à la fois par le carbonate de Sevelamer et le carbonate de calcium. Les AGE sériques, les lipides, l'HbA1c, le FGF23 et les 8-isoprostanes ont été réduits par le carbonate de Sevelamer par rapport au carbonate de calcium. De plus, les niveaux de PMNC d'AGER1, de SIRT1 et de TNFα ont également été diminués par le carbonate de Sevelamer, par rapport au carbonate de calcium. Nous avons conclu que le carbonate de Sevelamer réduit l'HbA1c, le FGF23, les lipides et le TNFα via une réduction de l'inflammation et de la SG au stade 2-4 de l'IRC diabétique. Ces changements n'ont pas été observés avec le carbonate de calcium. Puisque nous avons découvert que le carbonate de sevelamer liait l'AGE-BSA (mais pas la BSA) à pH 7,0, mais pas à pH 1,0 in vitro, nous avons proposé que le mécanisme d'action soit la séquestration des AGE alimentaires et l'élimination GI. Sur la base de ces données, nous avons conclu qu'un essai plus large et plus long est indiqué pour confirmer ces résultats.

La présente étude propose de confirmer que le Sevelamer Carbonate, un agent connu pour empêcher l'absorption gastro-intestinale des phosphates, est également capable de bloquer l'absorption des AGE et d'améliorer certains aspects du diabète et de l'insuffisance rénale chronique chez un groupe plus large de patients qui seront suivis pendant une plus longue période de temps.