Wpływ węglanu sewelameru na nefropatię cukrzycową

Stężenia końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE) są podwyższone u pacjentów z cukrzycą oraz u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) i mogą przyczyniać się do nadmiernej choroby sercowo-naczyniowej w tej populacji, poprzez promowanie stresu oksydacyjnego i przewlekłego zapalenia naczyń. Niedawno uznano, że AGE w organizmie powstają nie tylko endogennie, ale także w wyniku spożycia wstępnie uformowanych AGE w diecie. Wykazaliśmy, że zmniejszenie spożycia AGE w diecie prowadzi do znacznego zmniejszenia krążących AGE i poziomów insuliny, a także poziomów markerów stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak iz przewlekłą chorobą nerek. Zatem zwiększone zapalenie i stres oksydacyjny (Infl / OS) w stabilnej cukrzycy (DM) są w dużej mierze spowodowane zaawansowanymi produktami końcowymi glikacji (AGE) z pożywienia, a ograniczenie spożycia AGE zmniejsza te czynniki ryzyka w DM. Wykazano, że wysokie krążące AGE i TNFR1/2 są związane z progresją nefropatii cukrzycowej. W idealnym przypadku związek, który wiąże pokarmowe AGE w świetle jelita, powinien mieć taki sam efekt jak ograniczenie dietetyczne AGE i mógłby stać się ważnym narzędziem terapeutycznym w opiece klinicznej nad tymi pacjentami. Stwierdziliśmy, że sewelamer wiąże AGE in vitro w sposób zależny od pH. Doprowadziło nas to do postawienia hipotezy, że węglan sewelameru, ale nie węglan wapnia, sekwestruje AGE w jelicie i zmniejsza Infl/OS, w tym krążące AGE i TNFα, w T2DM z przewlekłą chorobą nerek w stadium 2-4. Hipoteza ta została przetestowana w badaniu pilotażowym (GCO-08-0976), które zaprojektowaliśmy jako próbę weryfikacji koncepcji w celu ustalenia, czy wskazane jest większe i dłuższe badanie. Przeprowadziliśmy randomizowane, otwarte, dwumiesięczne badanie krzyżowe z zamiarem leczenia, aby porównać pacjentów ze stabilną cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek w stadium 2-4, leczonych węglanem sewelameru lub węglanem wapnia przez 2 miesiące, z 1 tygodniem wypłukiwania, a następnie lek przeciwny przez 2 miesiące. Nie było zmian w przyjmowanych lekach i jedzeniu. Stwierdziliśmy, że wydalanie fosforanów z moczem było zmniejszone zarówno przez węglan sewelameru, jak i węglan wapnia. Stężenia AGE, lipidów, HbA1c, FGF23 i 8-izoprostanu w surowicy były zmniejszone przez węglan sewelameru w porównaniu z węglanem wapnia. Ponadto poziomy PMNC AGER1, SIRT1 i TNFα były również obniżone przez węglan sewelameru w porównaniu z węglanem wapnia. Doszliśmy do wniosku, że węglan sewelameru zmniejsza HbA1c, FGF23, lipidy i TNFα poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i OS w cukrzycowej CKD w stadium 2-4. Zmian tych nie obserwowano w przypadku węglanu wapnia. Ponieważ stwierdziliśmy, że węglan sewelameru wiąże AGE-BSA (ale nie BSA) przy pH 7,0, ale nie przy pH 1,0 in vitro, zaproponowaliśmy, że mechanizmem działania jest sekwestracja dietetycznych AGE i eliminacja przewodu pokarmowego. Na podstawie tych danych doszliśmy do wniosku, że wskazane jest większe i dłuższe badanie, aby potwierdzić te wyniki.

Obecne badanie ma na celu potwierdzenie, że węglan sewelameru, środek, o którym wiadomo, że zapobiega wchłanianiu fosforanów z przewodu pokarmowego, jest również w stanie blokować wchłanianie AGE i poprawiać niektóre aspekty cukrzycy i przewlekłej choroby nerek w większej grupie pacjentów, którzy będą obserwowani na dłuższy okres czasu.