De effecten van Sevelamer-carbonaat op diabetische nefropathie

Niveaus van geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) zijn verhoogd bij diabetespatiënten en bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) en kunnen bijdragen aan overmatige hart- en vaatziekten in deze populatie, door oxidatieve stress en chronische vasculaire ontsteking te bevorderen. Onlangs is erkend dat AGE's in het lichaam niet alleen endogeen ontstaan, maar ook door de inname van voorgevormde AGE's in de voeding. We hebben aangetoond dat vermindering van de inname van AGE via de voeding leidt tot significante verlagingen van circulerende AGE's en insulineniveaus, evenals niveaus van markers van oxidatieve stress en ontsteking bij zowel diabetes- als CKD-patiënten. De verhoogde ontsteking en oxidatieve stress (Infl/OS) bij stabiele diabetes mellitus (DM) zijn dus grotendeels te wijten aan geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) uit voedsel, en het beperken van de inname van AGE's vermindert deze risicofactoren bij DM. Van hoge circulerende AGE's en TNFR1/2 is aangetoond dat ze verband houden met progressie van diabetische nefropathie. Idealiter zou een verbinding die voedsel-AGE's bindt in het lumen van de darm hetzelfde effect moeten hebben als dieetbeperking van AGE's en een belangrijk therapeutisch hulpmiddel kunnen worden in de klinische zorg van deze patiënten. We ontdekten dat Sevelamer in vitro AGE's bindt op een pH-afhankelijke manier. Dit leidde ons tot de hypothese dat sevelamer-carbonaat, maar niet calciumcarbonaat, AGE's in de darm zou sekwestreren en Infl/OS zou verminderen, inclusief circulerende AGE's en TNFα, in T2DM met stadium 2-4 CKD. Deze hypothese is getest in een pilotstudie (GCO-08-0976) die we hebben ontworpen als een proof-of-concept-studie om te bepalen of een grotere en langere studie geïndiceerd is. We hebben een gerandomiseerd, open-label, intention-to-treat, cross-overonderzoek van twee maanden uitgevoerd om stabiele diabetespatiënten met chronische nierziekte in stadium 2-4 te vergelijken die gedurende 2 maanden werden behandeld met Sevelamer-carbonaat of calciumcarbonaat, een wash-out van 1 week, en dan het tegenovergestelde medicijn gedurende 2 maanden. Er waren geen veranderingen in medicatie en voedselinname. We ontdekten dat de uitscheiding van fosfaat in de urine afnam door zowel Sevelamer-carbonaat als calciumcarbonaat. Serum-AGE's, lipiden, HbA1c, FGF23 en 8-isoprostanen werden verlaagd door Sevelamer-carbonaat in vergelijking met calciumcarbonaat. Bovendien werden de PMNC-spiegels van AGER1, SIRT1 en TNFα ook verlaagd door Sevelamer-carbonaat, in vergelijking met calciumcarbonaat. We concludeerden dat Sevelamer-carbonaat HbA1c, FGF23, lipiden en TNFα verlaagt via verminderde ontsteking en OS bij stadium 2-4 diabetische CKD. Deze veranderingen werden niet gezien met calciumcarbonaat. Aangezien we ontdekten dat sevelamer-carbonaat AGE-BSA (maar niet BSA) bond bij een pH van 7,0, maar niet bij een pH van 1,0 in vitro, stelden we voor dat de werkingsmechanisme de sekwestratie van AGE's in de voeding en de eliminatie van het maagdarmkanaal is. Op basis van deze gegevens concludeerden we dat een grotere en langere proef geïndiceerd is om deze resultaten te bevestigen.

De huidige studie stelt voor om te bevestigen dat Sevelamer-carbonaat, een middel waarvan bekend is dat het de gastro-intestinale absorptie van fosfaten voorkomt, ook in staat is om de absorptie van AGE's te blokkeren en bepaalde aspecten van diabetes en chronische nierziekte te verbeteren bij een grotere groep patiënten die zullen worden gevolgd voor een langere periode.