Gli effetti di Sevelamer carbonato sulla nefropatia diabetica

I livelli di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) sono elevati nei pazienti diabetici e nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) e possono contribuire all'eccessiva malattia cardiovascolare in questa popolazione, promuovendo lo stress ossidativo e l'infiammazione vascolare cronica. Recentemente è stato riconosciuto che gli AGE nel corpo hanno origine non solo endogenamente, ma anche dall'ingestione di AGE preformati nella dieta. Abbiamo dimostrato che la riduzione dell'assunzione di AGE nella dieta porta a riduzioni significative degli AGE circolanti e dei livelli di insulina, nonché dei livelli dei marcatori di stress ossidativo e infiammazione sia nei pazienti diabetici che in quelli con CKD. Pertanto, l'aumento dell'infiammazione e dello stress ossidativo (Infl/OS) nel diabete mellito stabile (DM) sono in gran parte dovuti ai prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) dal cibo e la limitazione dell'assunzione di AGE riduce questi fattori di rischio nel DM. È stato dimostrato che alti livelli di AGE circolanti e TNFR1/2 sono associati alla progressione della nefropatia diabetica. Idealmente, un composto che lega gli AGE alimentari all'interno del lume intestinale dovrebbe avere lo stesso effetto della restrizione dietetica degli AGE e potrebbe diventare un importante strumento terapeutico nella cura clinica di questi pazienti. Abbiamo scoperto che Sevelamer lega gli AGE in vitro in modo dipendente dal pH. Questo ci ha portato a ipotizzare che il sevelamer carbonato, ma non il carbonato di calcio, sequestrerebbe gli AGE nell'intestino e ridurrebbe l'Infl/OS, compresi gli AGE circolanti e il TNFα, nel T2DM con CKD in stadio 2-4. Questa ipotesi è stata testata in uno studio pilota (GCO-08-0976) che abbiamo progettato come prova di concetto per determinare se è indicata una prova più ampia e più lunga. Abbiamo condotto uno studio incrociato randomizzato, in aperto, per intenzione al trattamento, di due mesi per confrontare pazienti diabetici stabili con CKD in stadio 2-4 trattati con Sevelamer carbonato o carbonato di calcio per 2 mesi, un periodo di wash-out di 1 settimana, e poi il farmaco opposto per 2 mesi. Non ci sono stati cambiamenti nei farmaci e nell'assunzione di cibo. Abbiamo scoperto che l'escrezione urinaria di fosfato era ridotta sia dal carbonato di sevelamer che dal carbonato di calcio. AGE sierici, lipidi, HbA1c, FGF23 e 8-isoprostani sono stati ridotti da Sevelamer carbonato rispetto al carbonato di calcio. Inoltre, anche i livelli di PMNC di AGER1, SIRT1 e TNFα sono stati ridotti da Sevelamer carbonato, rispetto al carbonato di calcio. Abbiamo concluso che il carbonato di sevelamer riduce HbA1c, FGF23, lipidi e TNFα attraverso una ridotta infiammazione e OS nella CKD diabetica in stadio 2-4. Questi cambiamenti non sono stati osservati con il carbonato di calcio. Poiché abbiamo scoperto che sevelamer carbonato lega AGE-BSA (ma non BSA) a pH 7.0, ma non a pH 1.0 in vitro, abbiamo proposto che l'azione del meccanismo sia il sequestro degli AGE dietetici e l'eliminazione GI. Sulla base di questi dati, abbiamo concluso che è indicato uno studio più ampio e più lungo per confermare questi risultati.

L'attuale studio si propone di confermare che Sevelamer carbonato, un agente noto per prevenire l'assorbimento gastrointestinale dei fosfati, è anche in grado di bloccare l'assorbimento di AGE e migliorare alcuni aspetti del diabete e della malattia renale cronica in un gruppo più ampio di pazienti che saranno seguiti per un periodo di tempo più lungo.