Die Auswirkungen von Sevelamercarbonat auf die diabetische Nephropathie

Die Spiegel der Endprodukte der fortgeschrittenen Glykierung (AGEs) sind bei Diabetikern und Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) erhöht und können zu einer übermäßigen Herz-Kreislauf-Erkrankung in dieser Population beitragen, indem sie oxidativen Stress und chronische Gefäßentzündungen fördern. Kürzlich wurde erkannt, dass AGEs im Körper nicht nur endogen entstehen, sondern auch aus der Aufnahme von vorgeformten AGEs in der Nahrung. Wir haben gezeigt, dass die Reduzierung der AGE-Aufnahme mit der Nahrung zu einer signifikanten Reduzierung der zirkulierenden AGEs und des Insulinspiegels sowie der Spiegel von Markern für oxidativen Stress und Entzündungen sowohl bei Diabetikern als auch bei CNI-Patienten führt. Somit sind die erhöhte Entzündung und der oxidative Stress (Infl/OS) bei stabilem Diabetes mellitus (DM) größtenteils auf fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs) aus der Nahrung zurückzuführen, und die Einschränkung der AGE-Aufnahme reduziert diese Risikofaktoren bei DM. Es wurde gezeigt, dass hoch zirkulierende AGEs und TNFR1/2 mit dem Fortschreiten der diabetischen Nephropathie assoziiert sind. Idealerweise sollte eine Verbindung, die Nahrungs-AGEs im Lumen des Darms bindet, die gleiche Wirkung haben wie eine diätetische Beschränkung von AGEs und könnte ein wichtiges therapeutisches Werkzeug in der klinischen Behandlung dieser Patienten werden. Wir fanden heraus, dass Sevelamer AGEs in vitro auf pH-abhängige Weise bindet. Dies veranlasste uns zu der Hypothese, dass Sevelamercarbonat, aber nicht Calciumcarbonat, AGEs im Darm sequestrieren und Infl/OS, einschließlich zirkulierender AGEs und TNFα, bei T2DM mit CKD im Stadium 2-4 reduzieren würde. Diese Hypothese wurde in einer Pilotstudie (GCO-08-0976) getestet, die wir als Proof-of-Concept-Studie konzipiert haben, um festzustellen, ob eine größere und längere Studie indiziert ist. Wir führten eine randomisierte, unverblindete, zweimonatige Crossover-Intention-to-treat-Studie durch, um stabile diabetische Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 2-4 zu vergleichen, die 2 Monate lang entweder mit Sevelamercarbonat oder Calciumcarbonat behandelt wurden, eine 1-wöchige Auswaschphase, und dann das andere medikament für 2 monate. Es gab keine Änderungen in der Medikation und der Nahrungsaufnahme. Wir fanden heraus, dass die Phosphatausscheidung im Urin sowohl durch Sevelamercarbonat als auch durch Calciumcarbonat verringert wurde. Serum-AGEs, Lipide, HbA1c, FGF23 und 8-Isoprostane wurden durch Sevelamercarbonat im Vergleich zu Calciumcarbonat reduziert. Darüber hinaus wurden auch die PMNC-Spiegel von AGER1, SIRT1 und TNFα durch Sevelamercarbonat im Vergleich zu Calciumcarbonat gesenkt. Wir schlussfolgerten, dass Sevelamercarbonat HbA1c, FGF23, Lipide und TNFα durch reduzierte Entzündung und OS im Stadium 2-4 der diabetischen CKD reduziert. Diese Veränderungen wurden bei Calciumcarbonat nicht beobachtet. Da wir herausgefunden haben, dass Sevelamercarbonat AGE-BSA (aber nicht BSA) bei pH 7,0, aber nicht bei pH 1,0 in vitro gebunden hat, schlugen wir vor, dass der Wirkungsmechanismus die Sequestrierung von diätetischen AGEs und die GI-Eliminierung ist. Basierend auf diesen Daten kamen wir zu dem Schluss, dass eine größere und längere Studie angezeigt ist, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Die aktuelle Studie soll bestätigen, dass Sevelamer Carbonat, ein Wirkstoff, der bekanntermaßen die gastrointestinale Absorption von Phosphaten verhindert, auch in der Lage ist, die Absorption von AGEs zu blockieren und bestimmte Aspekte von Diabetes und chronischer Nierenerkrankung bei einer größeren Gruppe von Patienten zu verbessern, die weiterverfolgt werden für einen längeren Zeitraum.