Účinky sevelamer karbonátu na diabetickou nefropatii

Hladiny konečných produktů pokročilé glykace (AGE) jsou zvýšené u diabetických pacientů a u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a mohou u této populace přispívat k nadměrnému kardiovaskulárnímu onemocnění podporou oxidačního stresu a chronického vaskulárního zánětu. Nedávno bylo zjištěno, že AGEs v těle nepocházejí pouze endogenně, ale také z příjmu předem vytvořených AGE ve stravě. Ukázali jsme, že snížení příjmu AGE v potravě vede k významnému snížení cirkulujících AGE a hladin inzulinu, stejně jako hladin markerů oxidačního stresu a zánětu jak u diabetiků, tak u pacientů s CKD. Zvýšený zánět a oxidační stres (Infl/OS) u stabilního diabetes mellitus (DM) jsou tedy z velké části způsobeny pokročilými konečnými produkty glykace (AGE) z potravy a omezení příjmu AGE snižuje tyto rizikové faktory u DM. Bylo prokázáno, že vysoké cirkulující AGE a TNFR1/2 jsou spojeny s progresí diabetické nefropatie. V ideálním případě by sloučenina, která váže potravinové AGEs v lumen střeva, měla mít stejný účinek jako dietní omezení AGEs a ​​mohla by se stát důležitým terapeutickým nástrojem v klinické péči o tyto pacienty. Zjistili jsme, že Sevelamer váže AGEs in vitro způsobem závislým na pH. To nás vedlo k hypotéze, že sevelamer karbonát, ale ne uhličitan vápenatý, by sekvestroval AGEs ve střevě a snižoval Infl/OS, včetně cirkulujících AGE a TNFα, u T2DM se stádiem 2-4 CKD. Tato hypotéza byla testována v pilotní studii (GCO-08-0976), kterou jsme navrhli jako zkušební proof-of-concept, abychom zjistili, zda je indikována větší a delší studie. Provedli jsme randomizovanou, otevřenou, dvouměsíční zkříženou studii s úmyslem léčit, abychom porovnali stabilní diabetické pacienty se stádiem 2-4 CKD léčené buď Sevelamer karbonátem nebo uhličitanem vápenatým po dobu 2 měsíců, 1 týdenní vymývací režim, a pak 2 měsíce opačný lék. V lécích a příjmu potravy nedošlo k žádným změnám. Zjistili jsme, že vylučování fosfátů močí bylo sníženo jak Sevelamer uhličitanem, tak uhličitanem vápenatým. Sérové ​​AGEs, lipidy, HbA1c, FGF23 a 8-isoprostany byly sníženy Sevelamer karbonátem ve srovnání s uhličitanem vápenatým. Kromě toho byly hladiny PMNC AGER1, SIRT1 a TNFα také sníženy Sevelamer karbonátem ve srovnání s uhličitanem vápenatým. Došli jsme k závěru, že Sevelamer carbonate snižuje HbA1c, FGF23, lipidy a TNFα prostřednictvím snížení zánětu a OS u diabetického CKD ve stadiu 2-4. Tyto změny nebyly pozorovány u uhličitanu vápenatého. Protože jsme zjistili, že sevelamerkarbonát váže AGE-BSA (ale ne BSA) při pH 7,0, ale ne při pH 1,0 in vitro, navrhli jsme, že mechanismem účinku je sekvestrace dietních AGEs a ​​eliminace GI. Na základě těchto údajů jsme dospěli k závěru, že k potvrzení těchto výsledků je indikována větší a delší studie.

Současná studie navrhuje potvrdit, že Sevelamer Carbonate, látka, o níž je známo, že zabraňuje gastrointestinální absorpci fosfátů, je také schopna blokovat absorpci AGE a zlepšit určité aspekty diabetu a chronického onemocnění ledvin u větší skupiny pacientů, kteří budou sledováni. na delší dobu.