Virkningerne af sevelamercarbonat på diabetisk nefropati

Niveauer af avancerede glycation slutprodukter (AGEs) er forhøjede hos diabetespatienter og hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD) og kan bidrage til den overdrevne hjerte-kar-sygdom i denne population ved at fremme oxidant-stress og kronisk vaskulær inflammation. Det er for nylig blevet erkendt, at AGE'er i kroppen ikke kun stammer fra endogent, men også fra indtagelsen af ​​præformede AGE'er i kosten. Vi har vist, at reduktion af kostens AGE-indtag fører til signifikante reduktioner af cirkulerende AGE'er og insulinniveauer samt niveauer af markører for oxidativt stress og inflammation hos både diabetes- og CKD-patienter. Den øgede inflammation og oxidative stress (Infl/OS) ved stabil diabetes mellitus (DM) skyldes således i høj grad avancerede glycation slutprodukter (AGEs) fra fødevarer, og begrænsning af AGEs-indtagelse reducerer disse risikofaktorer i DM. Høje cirkulerende AGE'er og TNFR1/2 har vist sig at være forbundet med progression i diabetisk nefropati. Ideelt set bør en forbindelse, der binder føde-AGE'er i tarmens lumen, have samme effekt som diætbegrænsning af AGE'er og kunne blive et vigtigt terapeutisk værktøj i den kliniske pleje af disse patienter. Vi fandt ud af, at Sevelamer binder AGE'er in vitro på en pH-afhængig måde. Dette fik os til at antage, at sevelamercarbonat, men ikke calciumcarbonat, ville binde AGE'er i tarmen og reducere Infl/OS, herunder cirkulerende AGE'er og TNFα, i T2DM med Stage 2-4 CKD. Denne hypotese blev testet i et pilotstudie (GCO-08-0976), vi designet som et proof-of-concept forsøg for at afgøre, om et større og længere forsøg er indiceret. Vi udførte en randomiseret, åben-label, intention-to-treat, to-måneders crossover-undersøgelse for at sammenligne stabile diabetespatienter med stadium 2-4 CKD behandlet med enten Sevelamer carbonat eller calciumcarbonat i 2 måneder, en 1 uges udvaskning, og derefter det modsatte lægemiddel i 2 måneder. Der var ingen ændringer i medicin og fødeindtagelse. Vi fandt, at udskillelsen af ​​fosfat i urinen blev reduceret af både Sevelamer-carbonat og calciumcarbonat. Serum AGE'er, lipider, HbA1c, FGF23 og 8-isoprostaner blev reduceret af Sevelamer carbonat sammenlignet med calciumcarbonat. Derudover blev PMNC-niveauer af AGER1, SIRT1 og TNFα også reduceret af Sevelamer-carbonat sammenlignet med calciumcarbonat. Vi konkluderede, at Sevelamer-carbonat reducerer HbA1c, FGF23, lipider og TNFα via reduceret inflammation og OS i stadium 2-4 diabetisk CKD. Disse ændringer blev ikke set med calciumcarbonat. Da vi fandt ud af, at sevelamercarbonat bandt AGE-BSA (men ikke BSA) ved pH 7,0, men ikke ved pH 1,0 in vitro, foreslog vi, at mekanismens virkning er sekvestrering af diæt-AGE'er og GI-eliminering. Baseret på disse data konkluderede vi, at et større og længere forsøg er indiceret for at bekræfte disse resultater.

Den nuværende undersøgelse foreslår at bekræfte, at Sevelamer Carbonate, et middel, der er kendt for at forhindre gastrointestinal absorption af fosfater, også er i stand til at blokere absorptionen af ​​AGE'er og forbedre visse aspekter af diabetes og kronisk nyresygdom hos en større gruppe patienter, som vil blive fulgt i længere tid.