Effekterna av sevelamerkarbonat på diabetisk nefropati

Nivåerna av avancerade slutprodukter för glykation (AGEs) är förhöjda hos diabetespatienter och hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD) och kan bidra till den överdrivna hjärt-kärlsjukdomen i denna population genom att främja oxidant stress och kronisk vaskulär inflammation. Det har nyligen insetts att AGE i kroppen härrör inte bara endogent utan också från intag av förformade AGE i kosten. Vi har visat att minskning av AGE-intag i kosten leder till betydande minskningar av cirkulerande AGE och insulinnivåer samt nivåer av markörer för oxidativ stress och inflammation hos både diabetes- och CKD-patienter. Den ökade inflammationen och den oxidativa stressen (Infl/OS) vid stabil diabetes mellitus (DM) beror alltså till stor del på avancerade slutprodukter för glykering (AGEs) från mat, och begränsning av AGEs-intaget minskar dessa riskfaktorer vid DM. Höga cirkulerande AGE och TNFR1/2 har visat sig vara associerade med progression av diabetisk nefropati. Helst bör en förening som binder mat AGEs i lumen av tarmen ha samma effekt som dietrestriktioner av AGEs och skulle kunna bli ett viktigt terapeutiskt verktyg i den kliniska vården av dessa patienter. Vi fann att Sevelamer binder AGEs in vitro på ett pH-beroende sätt. Detta fick oss att anta att sevelamerkarbonat, men inte kalciumkarbonat, skulle binda AGEs i tarmen och minska Infl/OS, inklusive cirkulerande AGEs och TNFα, i T2DM med Steg 2-4 CKD. Denna hypotes testades i en pilotstudie (GCO-08-0976) som vi utformade som en proof-of-concept-studie för att avgöra om en större och längre studie är indicerad. Vi genomförde en randomiserad, öppen, intention-to-treat, två månader lång crossover-studie för att jämföra stabila diabetespatienter med stadium 2-4 CKD behandlade med antingen Sevelamer-karbonat eller kalciumkarbonat i 2 månader, en 1 veckas uttvättning, och sedan den motsatta drogen i 2 månader. Det fanns inga förändringar i mediciner och matintag. Vi fann att utsöndringen av fosfat i urinen minskade av både Sevelamer-karbonat och kalciumkarbonat. Serum AGEs, lipider, HbA1c, FGF23 och 8-isoprostaner reducerades av Sevelamer-karbonat jämfört med kalciumkarbonat. Dessutom minskade PMNC-nivåerna av AGER1, SIRT1 och TNFα också av Sevelamer-karbonat, jämfört med kalciumkarbonat. Vi drog slutsatsen att Sevelamer-karbonat minskar HbA1c, FGF23, lipider och TNFα via minskad inflammation och OS i stadium 2-4 diabetisk CKD. Dessa förändringar sågs inte med kalciumkarbonat. Eftersom vi fann att sevelamerkarbonat band AGE-BSA (men inte BSA) vid pH 7,0, men inte vid pH 1,0 in vitro, föreslog vi att mekanismens verkan är sekvestrering av dietära AGEs och GI-eliminering. Baserat på dessa data drog vi slutsatsen att en större och längre studie är indicerad för att bekräfta dessa resultat.

Den aktuella studien föreslår att bekräfta att Sevelamer Carbonate, ett medel känt för att förhindra gastrointestinal absorption av fosfater, också kan blockera absorptionen av AGE och förbättra vissa aspekter av diabetes och kronisk njursjukdom hos en större grupp patienter som kommer att följas under en längre tid.