Los efectos del carbonato de sevelámero en la nefropatía diabética

Los niveles de productos finales de glicación avanzada (AGE) están elevados en pacientes diabéticos y en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y pueden contribuir a la enfermedad cardiovascular excesiva en esta población, al promover el estrés oxidativo y la inflamación vascular crónica. Recientemente se ha reconocido que los AGE en el cuerpo se originan no solo de forma endógena, sino también a partir de la ingestión de AGE preformados en la dieta. Hemos demostrado que la reducción de la ingesta de AGE en la dieta conduce a reducciones significativas de los AGE circulantes y los niveles de insulina, así como los niveles de marcadores de estrés oxidativo e inflamación en pacientes diabéticos y con ERC. Por lo tanto, el aumento de la inflamación y el estrés oxidativo (Infl/OS) en la diabetes mellitus (DM) estable se deben en gran medida a los productos finales de glicación avanzada (AGE) de los alimentos, y la restricción de la ingesta de AGE reduce estos factores de riesgo en la DM. Se ha demostrado que los AGE y TNFR1/2 circulantes altos están asociados con la progresión de la nefropatía diabética. Idealmente, un compuesto que se una a los AGE de los alimentos dentro de la luz del intestino debería tener el mismo efecto que la restricción dietética de los AGE y podría convertirse en una herramienta terapéutica importante en el cuidado clínico de estos pacientes. Descubrimos que Sevelámero se une a los AGE in vitro de manera dependiente del pH. Esto nos llevó a plantear la hipótesis de que el carbonato de sevelamer, pero no el carbonato de calcio, secuestraría los AGE en el intestino y reduciría la Infl/OS, incluidos los AGE circulantes y el TNFα, en la DM2 con ERC en estadio 2-4. Esta hipótesis se probó en un estudio piloto (GCO-08-0976) que diseñamos como prueba de concepto para determinar si se indica una prueba más grande y más larga. Realizamos un estudio cruzado, aleatorizado, abierto, por intención de tratar, de dos meses de duración para comparar pacientes diabéticos estables con ERC en estadio 2-4 tratados con carbonato de sevelámero o carbonato de calcio durante 2 meses, un lavado de 1 semana, y luego el fármaco opuesto durante 2 meses. No hubo cambios en los medicamentos y la ingesta de alimentos. Encontramos que tanto el carbonato de sevelámero como el carbonato de calcio disminuyeron la excreción urinaria de fosfato. Los AGE séricos, los lípidos, la HbA1c, el FGF23 y los 8-isoprostanos se redujeron con el carbonato de sevelámero en comparación con el carbonato de calcio. Además, los niveles de PMNC de AGER1, SIRT1 y TNFα también se redujeron con el carbonato de sevelámero, en comparación con el carbonato de calcio. Concluimos que el carbonato de sevelámero reduce la HbA1c, el FGF23, los lípidos y el TNFα a través de la reducción de la inflamación y la SG en la ERC diabética en estadio 2-4. Estos cambios no se observaron con carbonato de calcio. Dado que descubrimos que el carbonato de sevelámero se unía a AGE-BSA (pero no a BSA) a pH 7,0, pero no a pH 1,0 in vitro, propusimos que el mecanismo de acción es el secuestro de AGE dietéticos y la eliminación GI. Con base en estos datos, concluimos que se indica un ensayo más grande y más largo para confirmar estos resultados.

El estudio actual propone confirmar que el carbonato de sevelámero, un agente conocido por prevenir la absorción gastrointestinal de fosfatos, también puede bloquear la absorción de AGE y mejorar ciertos aspectos de la diabetes y la enfermedad renal crónica en un grupo más grande de pacientes que serán seguidos. por un período de tiempo más largo.