Os efeitos do carbonato de sevelamer na nefropatia diabética

Os níveis de produtos finais de glicação avançada (AGEs) são elevados em pacientes diabéticos e em pacientes com doença renal crônica (DRC) e podem contribuir para a doença cardiovascular excessiva nessa população, promovendo estresse oxidativo e inflamação vascular crônica. Recentemente, foi reconhecido que os AGEs no corpo se originam não apenas de forma endógena, mas também da ingestão de AGEs pré-formados na dieta. Mostramos que a redução da ingestão de AGE na dieta leva a reduções significativas de AGEs circulantes e níveis de insulina, bem como níveis de marcadores de estresse oxidativo e inflamação em pacientes diabéticos e com DRC. Assim, o aumento da inflamação e do estresse oxidativo (Infl/OS) no diabetes mellitus (DM) estável são em grande parte devidos aos produtos finais de glicação avançada (AGEs) dos alimentos, e a restrição da ingestão de AGEs reduz esses fatores de risco no DM. Demonstrou-se que AGEs e TNFR1/2 circulantes elevados estão associados à progressão da nefropatia diabética. Idealmente, um composto que liga AGEs alimentares dentro do lúmen do intestino deveria ter o mesmo efeito que a restrição dietética de AGEs e poderia se tornar uma importante ferramenta terapêutica no cuidado clínico desses pacientes. Descobrimos que o Sevelamer se liga aos AGEs in vitro de maneira dependente do pH. Isso nos levou a supor que o carbonato de sevelamer, mas não o carbonato de cálcio, sequestraria AGEs no intestino e reduziria Infl/OS, incluindo AGEs circulantes e TNFα, em DM2 com estágio 2-4 CKD. Essa hipótese foi testada em um Estudo Piloto (GCO-08-0976) que projetamos como um teste de prova de conceito para determinar se um teste maior e mais longo é indicado. Conduzimos um estudo cruzado randomizado, aberto, com intenção de tratar, de dois meses para comparar pacientes diabéticos estáveis ​​com DRC em estágio 2-4 tratados com carbonato de Sevelamer ou carbonato de cálcio por 2 meses, uma lavagem de 1 semana, e depois a droga oposta por 2 meses. Não houve alterações nas medicações e na ingestão alimentar. Descobrimos que a excreção urinária de fosfato foi diminuída tanto pelo carbonato de Sevelamer quanto pelo carbonato de cálcio. Os AGEs séricos, lipídios, HbA1c, FGF23 e 8-isoprostanos foram reduzidos pelo carbonato de Sevelamer em comparação com o carbonato de cálcio. Além disso, os níveis de PMNC de AGER1, SIRT1 e TNFα também foram diminuídos pelo carbonato de Sevelamer, em comparação com o carbonato de cálcio. Concluímos que o carbonato de Sevelamer reduz HbA1c, FGF23, lipídios e TNFα por meio da redução da inflamação e OS na DRC diabética estágio 2-4. Estas alterações não foram observadas com carbonato de cálcio. Uma vez que descobrimos que o carbonato de sevelamer se ligava a AGE-BSA (mas não a BSA) em pH 7,0, mas não em pH 1,0 in vitro, propusemos que o mecanismo de ação é o sequestro de AGEs dietéticos e a eliminação GI. Com base nesses dados, concluímos que um estudo maior e mais longo é indicado para confirmar esses resultados.

O presente estudo se propõe a confirmar que o Sevelamer Carbonate, um agente conhecido por impedir a absorção gastrointestinal de fosfatos, também é capaz de bloquear a absorção de AGEs e melhorar alguns aspectos do diabetes e da doença renal crônica em um grupo maior de pacientes que serão acompanhados por um período de tempo mais longo.