Geeniterapia Wiskott-Aldrichin oireyhtymään (TIGET-WAS)
maanantai 17. maaliskuuta 2025 päivittänyt: Fondazione Telethon
Vaiheen I/II kliininen tutkimus hematopoieettisesta kantasolugeeniterapiasta Wiskott-Aldrichin oireyhtymään
Tämä on vaiheen I/II protokolla, jolla arvioidaan WAS-geeninsiirron turvallisuutta ja tehokkuutta hematopoieettisiin kanta-/progenitorisoluihin Wiskott Aldrichin oireyhtymän hoidossa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Wiskott-Aldrichin oireyhtymä (WAS) on X-kytketty primaarinen immuunipuutos, jonka aiheuttavat mutaatiot WAS-geenissä, joka koodaa WAS-proteiinia (WASP), sytoskeletaalista säätelijää, joka ilmentyy yksinomaan hematopoieettisissa soluissa.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
8
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Milan, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
WAS-diagnoosin määrittää geneettinen mutaatio ja vähintään yksi seuraavista kriteereistä:
- Vakava WAS-mutaatio
- WASP-ilmaisun puuttuminen
- Vaikea kliininen pistemäärä (Zhun kliininen pistemäärä ≥ 3
- Ei HLA-identtistä sisarusluovuttajaa
Negatiivinen haku vastaavasta riippumattomasta luovuttajasta (10/10) tai sopivasta riippumattomasta napanuoraverenluovuttajasta (5-6/6) 4-6 kuukauden sisällä
- Yli 5-vuotiaat potilaat, joille ei kliinisten tilojen perusteella voida tehdä riippumatonta allogeenista siirtoa.
- Vanhemman/huoltajan/potilaan allekirjoittama tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- HIV-positiiviset potilaat.
- Potilaat, joilla on neoplasia.
- Potilaat, joilla on MDS/AML:lle tyypillisiä sytogeneettisiä muutoksia.
- Potilaat, joilla on elintoimintoja tai jokin muu vakava sairaus, joka tutkijan arvion mukaan tekisi potilaan sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.
- Potilaat, joille on tehty allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Potilaat, joille tehtiin allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto, jossa on todisteita luovuttajaalkuperää olevista jäännössoluista.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: TLT003 -geeniterapia
Tukikelpoiset koehenkilöt saavat TLT003 -geeniterapian laskimonsisäisen (IV) infuusion.
Koehenkilöt, joihin kärsivät, olivat, joilla ei ole sopivaa sovitettua luovuttajaa allogeeniseen hematopoieettiseen kantasolujensiirtoon
|
TLT003 on autologinen CD34+ -solut, jotka on kerätty luuytimestä ja/tai perifeerisestä verestä ja transdusoituna lentivirusvektorilla, joka koodaa Wiskott-Aldrich-oireyhtymää (WAS) proteiinia
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vähennetyn ilmastointijärjestelmän turvallisuus
Aikaikkuna: Seurantavaihe - kesto mediaani: 11,1 vuotta (alue: 8,01 -13,3 vuotta)
|
Pitkäaikaisen aplasian puuttumisen (määritelty ANC: nä <0,5 × 10^9/l [<500/μl] päivällä +60, ilman todisteita BM: n palautumisesta ja varmuuskopiointien antamisesta) osoittavan osoittavan RIC -ohjelman turvallisuutta.
|
Seurantavaihe - kesto mediaani: 11,1 vuotta (alue: 8,01 -13,3 vuotta)
|
|
Lentivirus -geeninsiirto HSC: hen
Aikaikkuna: 48 tunnin kuluttua TeleThon003 -infuusion jälkeen
|
Lentivirus-transdusoidun soluinfuusion turvallisuus ja siedettävyys.
Tätä arvioidaan haittavaikutusten raportoinnin ja systeemisten reaktioiden seurannan perusteella soluinfuusioon.
|
48 tunnin kuluttua TeleThon003 -infuusion jälkeen
|
|
Geneettisesti korjattujen hematopoieettisten kantasolujen jatkuvaa siirrosta perifeerisessä veressä ja/tai luuytimessä
Aikaikkuna: 1 vuoden kuluttua Telethon003 -infuusiosta
|
Siirräytykselle on ominaista geenimodifioitujen solujen läsnäolo BM- tai PB -osastoissa. Geenikorjauksen pääindikaattori on LVV -sekvenssien havaitseminen HSPC: ssä ja niiden jälkeläisissä. VCN, joka on vektorisekvenssien integroitujen kopioiden keskimääräinen lukumäärä solugenomia kohden, mitattiin käyttämällä PCR-pohjaisia menetelmiä BM- ja PB-solupopulaatioista uutetuissa DNA-näytteissä erilaisissa ajankohdassa. Riittävä kaiverrus määritettiin joko ≥0,04 VCN/soluiksi BM CD34+ -soluissa tai ≥0,01 VCN/solu PB CD3+ -soluissa. |
1 vuoden kuluttua Telethon003 -infuusiosta
|
|
Havaittavissa olevan vektoriperäisen ampiaisen läsnäolon läsnäolo
Aikaikkuna: Keskimääräinen kesto: 11,1 vuotta (alue: 8,01 -13,3 vuotta)
|
Prosenttiosuus henkilöistä, jotka esittävät WASP: tä ekspressoivien PB -solujen osuuden, arvioitiin virtaussytometriaanalyysillä.
|
Keskimääräinen kesto: 11,1 vuotta (alue: 8,01 -13,3 vuotta)
|
|
Parannetut T-solutoiminnot
Aikaikkuna: Seurantavaihe - kesto mediaani: 11,1 vuotta (alue: 8,01 -13,3 vuotta)
|
T-solujen lisääntymisen parannus arvioitiin stimuloinnin yhteydessä 3 annoksella anti-immobilisoitua CD3 (CD3I) monoklonaalisia vasta-aineita ≥1 vuotta Teleton003-infuusion jälkeen (verrattuna pre-GT-arvoihin) PBMC: n ja/tai T-solulinjoissa.
Korjausaste arvioitiin terveiden kontrollien suhteen.
|
Seurantavaihe - kesto mediaani: 11,1 vuotta (alue: 8,01 -13,3 vuotta)
|
|
Antigeenispesifiset vasteet rokotuksiin
Aikaikkuna: Seurantavaihe - kesto mediaani: 11,1 vuotta (alue: 8,01 -13,3 vuotta)
|
Kyky asentaa suojaava huumoraalinen vaste vähintään 4 viidestä nimellisantigeenistä, mukaan lukien T-solujen riippuvaisille antigeeneille ja konjugoiduille tai konjugoimattomille polysakkaridiantigeeneille, mitattiin rokotuksen jälkeen (suunniteltu> 1 vuosi Teleton003-infuusion jälkeen).
Jos tuloksia oli saatavana n <5 antigeeneissä, ainakin N-1: n sääntö sovellettiin menestyksen määrittelemiseen.
|
Seurantavaihe - kesto mediaani: 11,1 vuotta (alue: 8,01 -13,3 vuotta)
|
|
Parannettu verihiutaleiden lukumäärä ja MPV -normalisointi
Aikaikkuna: jopa 3 vuotta Telethon003 -infuusion jälkeen
|
Verihiutaleiden lukumäärän jatkuva nousu lähtötilanteeseen verrattuna, yksilöllisen pitkittäisprofiilin analysointi
|
jopa 3 vuotta Telethon003 -infuusion jälkeen
|
|
Yleinen eloonjääminen
Aikaikkuna: Seurantavaihe - kesto mediaani: 11,1 vuotta (alue: 8,01 -13,3 vuotta)
|
Osallistujien selviytymistä tarkkailtiin koko tutkimuksen ajan.
|
Seurantavaihe - kesto mediaani: 11,1 vuotta (alue: 8,01 -13,3 vuotta)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Immuunivasteen puute siirtogeenille
Aikaikkuna: jopa 3 vuotta Telethon003 -infuusion jälkeen
|
Anti-WASP- ja anti-HIV-1-vasta-aineita (anti-P24) tarkkailtiin vasteen arvioimiseksi vastaavasti siirtogeenille ja vektorille.
|
jopa 3 vuotta Telethon003 -infuusion jälkeen
|
|
Vähentynyt vakavien infektioiden taajuus
Aikaikkuna: jopa 3 vuotta Telethon003 -infuusion jälkeen
|
Vakavien infektioiden lukumäärän väheneminen toisessa ja kolmantena vuonna hoidon jälkeen kliinisen historian aikana, täydelliset fysikaaliset tutkimukset, hematologiset ja mikrobiologiset testit.
|
jopa 3 vuotta Telethon003 -infuusion jälkeen
|
|
Vähentyneitä mustelmia ja verenvuotojaksoja
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Mustelmien ja/tai verenvuotojen oireen vähentäminen kliinisen seurannan perusteella arvioituna kliiniseen historiaan verrattuna
|
3 vuotta
|
|
Vähentynyt autoimmuniteetti -ilmiöt ja ekseema
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Laboratoriomarkkereiden (vasta-aineen lukumäärä ja tiitteri, kun ne ovat saatavilla) ja/tai autoimmuniteetin kliinisten oireiden väheneminen, kuten elinspesifisillä ja systeemisellä auto-vasta-aineella, kuvantamisella ja kliinisellä seurantalla arvioidaan kliiniseen historiaan verrattuna.
Ekseeman väheneminen kliinisellä pisteellä arvioidun mukaan
|
3 vuotta
|
|
Parannettu elämänlaatu
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Parannettu elämänlaatu mitattuna ensimmäisen hoidon jälkeen vähentyneellä sairaalahoidolla, vähentynyt huumeiden tarve, koulunkäynti, sosiaalinen toiminta.
|
3 vuotta
|
|
Geneettisesti korjattujen solujen monilinjakappale
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
≥0,04 VCN/solu kaikissa käytettävissä olevissa perifeerisissä veri- ja/tai luuydinsolujen alaryhmissä (BM -alaryhmät: GlyA+, CD15+, CD61+, CD3+, CD19+, CD56+; PB -alaryhmät: CD15+, CD19+, CD56+)
|
3 vuotta
|
|
Hoidon yleinen turvallisuus
Aikaikkuna: 8 vuotta
|
AE: n, AR: n, SAE/SAR, UAR, Susar, nauhoitus
|
8 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Tiistai 20. huhtikuuta 2010
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Keskiviikko 4. lokakuuta 2023
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Keskiviikko 4. lokakuuta 2023
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Perjantai 23. joulukuuta 2011
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 18. tammikuuta 2012
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tiistai 24. tammikuuta 2012
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Perjantai 4. huhtikuuta 2025
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 17. maaliskuuta 2025
Viimeksi vahvistettu
Lauantai 1. maaliskuuta 2025
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Primaariset immuunipuutostaudit
- Sytopenia
- Patologiset prosessit
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Sairaus
- Leukosyyttihäiriöt
- Hematologiset sairaudet
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- Veren hyytymishäiriöt
- Hemorragiset häiriöt
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- Veren hyytymishäiriöt, perinnölliset
- Leukopenia
- Lymfopenia
- Oireyhtymä
- Wiskott-Aldrichin oireyhtymä
Muut tutkimustunnusnumerot
- 201228
- 2009-017346-32 (EudraCT-numero)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .