Генная терапия синдрома Вискотта-Олдрича (TIGET-WAS)
17 марта 2025 г. обновлено: Fondazione Telethon
Клинические испытания фазы I/II генной терапии гемопоэтическими стволовыми клетками при синдроме Вискотта-Олдрича
Это протокол фазы I/II для оценки безопасности и эффективности переноса гена WAS в гемопоэтические стволовые клетки/клетки-предшественники для лечения синдрома Вискотта-Олдрича.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Синдром Вискотта-Олдрича (WAS) представляет собой Х-сцепленный первичный иммунодефицит, вызванный мутациями в гене WAS, кодирующем белок WAS (WASP), цитоскелетный регулятор, который экспрессируется исключительно в гемопоэтических клетках.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
8
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Milan, Италия, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
Диагноз WAS определяется генетической мутацией и хотя бы одним из следующих критериев:
- Тяжелая мутация WAS
- Отсутствие экспрессии WASP
- Тяжелая клиническая оценка (клиническая оценка Zhu ≥ 3
- Отсутствие HLA-идентичного родственного донора
Отрицательный поиск совместимого неродственного донора (10/10) или адекватного неродственного донора пуповинной крови (5-6/6) в течение 4-6 месяцев
- Пациенты старше 5 лет, которые не являются кандидатами на неродственную аллогенную трансплантацию по клиническим показаниям.
- Родители/опекуны/пациенты подписали информированное согласие.
Критерий исключения:
- Положительные пациенты на ВИЧ-инфекцию.
- Пациенты, страдающие новообразованиями.
- Пациенты с цитогенетическими изменениями, типичными для МДС/ОМЛ.
- Пациенты с нарушением функции органов-мишеней или любым другим тяжелым заболеванием, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для включения в данное исследование.
- Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение предшествующих 6 мес.
- Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток с признаками остаточных клеток донорского происхождения.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Генная терапия TLT003
Приемлемые субъекты получат внутривенную (IV) инфузию генной терапии TLT003.
Субъекты затронуты, у которых нет подходящего донора для аллогенной трансплантации стволовых клеток для аллогенной гематопоэтической
|
TLT003 представляет собой аутологичные клетки CD34+, собранные из костного мозга и/или периферической крови и трансдуцированных с помощью лентивирусного вектора, кодирующего синдром Вискотт-Альдрича (был) белком
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность режима снижения кондиционирования
Временное ограничение: Последующая фаза - Медиана Продолжительность: 11,1 года (диапазон: 8,01 -13,3 года)
|
Отсутствие длительной аплазии (определяемое как АНК <0,5 × 10^9/л [<500/мкл] в день +60, без каких -либо доказательств восстановления BM и требуемого резервного введения) предполагалось в качестве демонстрации безопасности режима RIC.
|
Последующая фаза - Медиана Продолжительность: 11,1 года (диапазон: 8,01 -13,3 года)
|
|
Безопасность переноса гена лентивируса в HSC
Временное ограничение: Через 48 часов после инфузии телетона003
|
Безопасность и переносимость лентивирусной трансдуцированной клеточной инфузии.
Это будет оцениваться на основе отчетности по нежелательным событиям и мониторингу системных реакций на клеточную инфузию.
|
Через 48 часов после инфузии телетона003
|
|
Устойчивое приживление генетически скорректированных гематопоэтических стволовых клеток в периферической крови и/или в костном мозге
Временное ограничение: Через 1 год после инфузии телетона 003
|
Приживление характеризуется присутствием модифицированных генов клеток в компартментах BM или Pb. Основным показателем коррекции генов является обнаружение последовательностей LVV в HSPC и их потомстве. VCN, который является средним числом интегрированных копий векторных последовательностей на геном клеток, измеряли с использованием методов на основе ПЦР в образцах ДНК, извлеченных из популяций клеток BM и Pb в различные временные труды после лечения. Адекватное приживление определяли как ≥0,04 VCN/клетки в клетках BM CD34+ или ≥0,01 VCN/клетки в клетках PB CD3+. |
Через 1 год после инфузии телетона 003
|
|
Наличие обнаруживаемой векторной осы
Временное ограничение: Медиана Продолжительность: 11,1 года (диапазон: 8,01 -13,3 года)
|
Процент субъектов, которые представляют долю клеток Pb, экспрессирующих WASP, оценивали с помощью анализа проточной цитометрии.
|
Медиана Продолжительность: 11,1 года (диапазон: 8,01 -13,3 года)
|
|
Улучшенные функции Т-клеток
Временное ограничение: Последующая фаза - Медиана Продолжительность: 11,1 года (диапазон: 8,01 -13,3 года)
|
Улучшение пролиферации Т-клеток in vitro оценивали при стимуляции 3 дозами антиимимбилизованных моноклональных антител CD3 (CD3i) ≥1 года после инфузии телетона 003 (по сравнению со значениями Pre-GT) в линиях PBMC и/или Т-клетках.
Степень коррекции была оценена в отношении здоровых контролей.
|
Последующая фаза - Медиана Продолжительность: 11,1 года (диапазон: 8,01 -13,3 года)
|
|
Антиген-специфические ответы на вакцинацию
Временное ограничение: Последующая фаза - Медиана Продолжительность: 11,1 года (диапазон: 8,01 -13,3 года)
|
Способность устанавливать защитный гуморальный ответ по меньшей мере 4 из 5 номинальных антигенов, включая антитела к Т-клеточным антигенам, и конъюгированные или неконъюгированные полисахаридные антигены измеряли после вакцинации (запланированное> 1 год после инфузии Телетона 003).
Если результаты были доступны на n <5 антигенов, правило, по крайней мере, N-1, применяется для определения успеха.
|
Последующая фаза - Медиана Продолжительность: 11,1 года (диапазон: 8,01 -13,3 года)
|
|
Улучшенное количество тромбоцитов и нормализация MPV
Временное ограничение: до 3 лет после инфузии телетона 003
|
Устойчивое увеличение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем, анализируя индивидуальный продольный профиль
|
до 3 лет после инфузии телетона 003
|
|
Общее выживание
Временное ограничение: Последующая фаза - Медиана Продолжительность: 11,1 года (диапазон: 8,01 -13,3 года)
|
Выживание участника контролировалось на протяжении всего исследования.
|
Последующая фаза - Медиана Продолжительность: 11,1 года (диапазон: 8,01 -13,3 года)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Отсутствие иммунного ответа на трансген
Временное ограничение: до 3 лет после инфузии телетона 003
|
Антитела против WASP и анти-ВИЧ-1 (анти-P24) контролировали для оценки ответа на трансген и на вектор, соответственно.
|
до 3 лет после инфузии телетона 003
|
|
Снижение частоты тяжелых инфекций
Временное ограничение: до 3 лет после инфузии телетона 003
|
Уменьшение количества тяжелых инфекций, как оценивалось во втором и третьем году после лечения в истории клинической истории, полные физические исследования, гематологические и микробиологические тесты.
|
до 3 лет после инфузии телетона 003
|
|
Снижение синяков и кровотечения эпизодов
Временное ограничение: 3 года
|
Снижение синяков и/или кровотечения проявления при наличии, как оценивается с помощью клинического мониторинга, по сравнению с историей клинической
|
3 года
|
|
Снижение явлений аутоиммунитета и экзема
Временное ограничение: 3 года
|
Снижение лабораторных маркеров (количество и титр антител, когда они имеются) и/или клинические проявления аутоиммунитета, оцениваемые органоспецифичными и системными аутоантителами, визуализацией и клиническим наблюдением по сравнению с историей клинической точки зрения.
Снижение экземы, оцененное клиническим баллом
|
3 года
|
|
Улучшение качества жизни
Временное ограничение: 3 года
|
Улучшение качества жизни, измеренное после первого года лечения путем снижения госпитализации, снижение потребности в наркотиках, посещаемости школ, социальных мероприятий.
|
3 года
|
|
Многолиное приживление генетически скорректированных клеток
Временное ограничение: 3 года
|
≥0,04 VCN/Cell во всех доступных субпопуляциях клеток периферической крови и/или костного мозга (BM Subpopulations: Glya+, CD15+, CD61+, CD3+, CD19+, CD56+; PB Subpopulations: CD15+, CD19+, CD56+))
|
3 года
|
|
Общая безопасность лечения
Временное ограничение: 8 лет
|
Запись AE, AR, SAE/SAR, UAR, SUSAR
|
8 лет
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Соавторы
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
20 апреля 2010 г.
Первичное завершение (Действительный)
4 октября 2023 г.
Завершение исследования (Действительный)
4 октября 2023 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
23 декабря 2011 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
18 января 2012 г.
Первый опубликованный (Оцененный)
24 января 2012 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
4 апреля 2025 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
17 марта 2025 г.
Последняя проверка
1 марта 2025 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Первичные иммунодефицитные заболевания
- Цитопения
- Патологические процессы
- Генетические заболевания, врожденные
- Заболевания иммунной системы
- Болезнь
- Лейкоцитарные нарушения
- Гематологические заболевания
- Синдромы иммунологического дефицита
- Нарушения свертывания крови
- Геморрагические расстройства
- Генетические заболевания, сцепленные с Х-хромосомой
- Нарушения свертывания крови, наследственные
- Лейкопения
- Лимфопения
- Синдром
- Синдром Вискотта-Олдрича
Другие идентификационные номера исследования
- 201228
- 2009-017346-32 (Номер EudraCT)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .