Terapia génica para el síndrome de Wiskott-Aldrich (TIGET-WAS)
17 de marzo de 2025 actualizado por: Fondazione Telethon
Un ensayo clínico de fase I/II de terapia génica con células madre hematopoyéticas para el síndrome de Wiskott-Aldrich
Este es un protocolo de fase I/II para evaluar la seguridad y eficacia de la transferencia del gen WAS en células madre/progenitoras hematopoyéticas para el tratamiento del síndrome de Wiskott Aldrich.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) es una inmunodeficiencia primaria ligada al cromosoma X causada por mutaciones en el gen WAS que codifica la proteína WAS (WASP), un regulador del citoesqueleto que se expresa exclusivamente en las células hematopoyéticas.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
8
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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-
Milan, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
Diagnóstico de WAS definido por mutación genética y al menos uno de los siguientes criterios:
- Mutación WAS grave
- Ausencia de expresión WASP
- Puntuación clínica grave (puntuación clínica de Zhu ≥ 3
- Sin hermano donante HLA-idéntico
Búsqueda negativa de un donante compatible no emparentado (10/10) o un donante adecuado de sangre de cordón umbilical no emparentado (5-6/6) en un plazo de 4 a 6 meses
- Pacientes de > 5 años de edad que no son candidatos a trasplante alogénico no emparentado en función de las condiciones clínicas.
- Consentimiento informado firmado por el padre/tutor/paciente.
Criterio de exclusión:
- Pacientes positivos para la infección por VIH.
- Pacientes afectados por neoplasia.
- Pacientes con alteraciones citogenéticas propias de SMD/LMA.
- Pacientes con funciones de órganos diana o cualquier otra enfermedad grave que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
- Pacientes que se hayan sometido a un alotrasplante de progenitores hematopoyéticos en los 6 meses previos.
- Pacientes que se sometieron a un alotrasplante de progenitores hematopoyéticos con evidencia de células residuales de origen donante.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Terapia génica TLT003
Los sujetos elegibles recibirán infusión intravenosa (iv) de terapia génica TLT003.
Se incluirá sujetos afectados por quién no tiene un donante coincidente adecuado para el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
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TLT003 es una autóloga de células CD34+ recolectadas de la médula ósea y/o sangre periférica y se transduce con un vector lentiviral que codifica el síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad del régimen de acondicionamiento reducido
Periodo de tiempo: Fase de seguimiento - Duración mediana: 11.1 años (rango: 8.01 -13.3 años)
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Se suponía que la ausencia de aplasia prolongada (definida como ANC <0.5 × 10^9/L [<500/μL] en el día +60, sin evidencia de recuperación de BM y requerir la administración de respaldo) como demostrando la seguridad del regímenes RIC.
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Fase de seguimiento - Duración mediana: 11.1 años (rango: 8.01 -13.3 años)
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Seguridad de la transferencia del gen del lentivirus al HSC
Periodo de tiempo: Después de 48 horas después de la infusión de Telethon003
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Seguridad y tolerabilidad de la infusión celular transducida lentiviral.
Esto se evaluará sobre la base del informe y el monitoreo de eventos adversos de las reacciones sistémicas a la infusión celular.
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Después de 48 horas después de la infusión de Telethon003
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Injerto sostenido de células madre hematopoyéticas genéticamente corregidas en sangre periférica y/o en médula ósea
Periodo de tiempo: A 1 año después de la infusión de Telethon003
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El injerto se caracteriza por la presencia de células modificadas por genes en los compartimentos BM o Pb. El principal indicador de la corrección de genes es la detección de las secuencias de LVV en los HSPC y su progenie. El VCN, que es el número medio de copias integradas de las secuencias de vectores por genoma celular, se midió utilizando métodos basados en PCR en muestras de ADN extraídas de poblaciones de células BM y PB en varios puntos de tiempo después del tratamiento. El injerto adecuado se definió como ≥0.04 VCN/célula en células BM CD34+ o ≥0.01 VCN/célula en células PB CD3+. |
A 1 año después de la infusión de Telethon003
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Presencia de avispa derivada de vectores detectables
Periodo de tiempo: Duración media: 11.1 años (rango: 8.01 -13.3 años)
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El porcentaje de sujetos que presentan la proporción de células Pb que expresan WASP se evaluó mediante análisis de citometría de flujo.
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Duración media: 11.1 años (rango: 8.01 -13.3 años)
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Funciones mejoradas de células T
Periodo de tiempo: Fase de seguimiento - Duración mediana: 11.1 años (rango: 8.01 -13.3 años)
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La mejora en la proliferación de células T in vitro se evaluó tras la estimulación con 3 dosis de anticuerpos monoclonales CD3 (CD3i) anti-inmobilizados ≥1 año después de la infusión de Telethon003 (en comparación con los valores previos a la GT) en líneas PBMC y/o células T.
El grado de corrección se evaluó con respecto a los controles sanos.
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Fase de seguimiento - Duración mediana: 11.1 años (rango: 8.01 -13.3 años)
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Respuestas específicas de antígeno a la vacunación
Periodo de tiempo: Fase de seguimiento - Duración mediana: 11.1 años (rango: 8.01 -13.3 años)
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La capacidad de montar una respuesta humoral protectora a al menos 4 de 5 antígenos nominales, incluidos los anticuerpos contra antígenos dependientes de células T y antígenos de polisacárido conjugados o no conjugados, se midió después de la vacunación (planeado> 1 año después de la infusión de Telethon003).
Si los resultados estaban disponibles en los antígenos N <5, la regla de al menos N-1 aplicó para definir el éxito.
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Fase de seguimiento - Duración mediana: 11.1 años (rango: 8.01 -13.3 años)
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Recuento de plaquetas mejorado y normalización de MPV
Periodo de tiempo: Hasta 3 años después de la infusión de Telethon003
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Aumento sostenido en el recuento de plaquetas en comparación con la línea de base, analizando el perfil longitudinal individual
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Hasta 3 años después de la infusión de Telethon003
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Supervivencia general
Periodo de tiempo: Fase de seguimiento - Duración mediana: 11.1 años (rango: 8.01 -13.3 años)
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La supervivencia de los participantes fue monitoreada durante todo el estudio.
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Fase de seguimiento - Duración mediana: 11.1 años (rango: 8.01 -13.3 años)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Falta de respuesta inmune al transgen
Periodo de tiempo: Hasta 3 años después de la infusión de Telethon003
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Los anticuerpos anti-WASP y anti-VIH-1 (anti-P24) se monitorearon para evaluar la respuesta al transgen y al vector, respectivamente.
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Hasta 3 años después de la infusión de Telethon003
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Frecuencia reducida de infecciones graves
Periodo de tiempo: Hasta 3 años después de la infusión de Telethon003
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Disminución en el número de infecciones graves como se evalúa en el segundo y tercer año después del tratamiento por historia clínica, exámenes físicos completos, pruebas hematológicas y microbiológicas.
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Hasta 3 años después de la infusión de Telethon003
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Episodios de hematomas y sangrado reducidos
Periodo de tiempo: 3 años
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Reducción en las manifestaciones de hematomas y/o hemorragias Cuando está presente, según lo evaluado por el monitoreo clínico, en comparación con el historial clínico
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3 años
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Fenómenos de autoinmunidad reducidos y eccema
Periodo de tiempo: 3 años
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Reducción de marcadores de laboratorio (número y título de anticuerpos cuando está disponible) y/o manifestaciones clínicas de autoinmunidad, según lo evaluado por autoanticuerpos, imágenes y seguimiento clínicos específicos de órganos y sistémicos, en comparación con el historial clínico.
Reducción del eccema según lo evaluado por la puntuación clínica
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3 años
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Mejor calidad de vida
Periodo de tiempo: 3 años
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Mejora de la calidad de vida, medida después del primer año de tratamiento mediante una hospitalización reducida, un requisito reducido de drogas, asistencia escolar, actividades sociales.
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3 años
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Injerto múltiple de células corregidas genéticamente
Periodo de tiempo: 3 años
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≥0.04 VCN/célula en todas las subpoblaciones de sangre periférica y/o de células de médula ósea disponibles (subpoblaciones BM: Glya+, CD15+, CD61+, CD3+, CD19+, CD56+; Subpoblaciones PB: CD15+, CD19+, CD56+)
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3 años
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Seguridad general del tratamiento
Periodo de tiempo: 8 años
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Grabación de AE, AR, SAE/SAR, UAR, SUSAR
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8 años
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
20 de abril de 2010
Finalización primaria (Actual)
4 de octubre de 2023
Finalización del estudio (Actual)
4 de octubre de 2023
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
23 de diciembre de 2011
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
18 de enero de 2012
Publicado por primera vez (Estimado)
24 de enero de 2012
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
4 de abril de 2025
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
17 de marzo de 2025
Última verificación
1 de marzo de 2025
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de inmunodeficiencia primaria
- Citopenia
- Procesos Patológicos
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedad
- Trastornos de los leucocitos
- Enfermedades hematológicas
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Trastornos de la coagulación de la sangre
- Trastornos hemorrágicos
- Enfermedades Genéticas, Ligadas al X
- Trastornos de la coagulación de la sangre, hereditarios
- Leucopenia
- Linfopenia
- Síndrome
- Síndrome de Wiskott-Aldrich
Otros números de identificación del estudio
- 201228
- 2009-017346-32 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .