Genterapi for Wiskott-Aldrichs syndrom (TIGET-WAS)
17. marts 2025 opdateret af: Fondazione Telethon
Et fase I/II klinisk forsøg med hæmatopoietisk stamcelle genterapi for Wiskott-Aldrich syndrom
Dette er fase I/II-protokol til at evaluere sikkerheden og effektiviteten af WAS-genoverførsel til hæmatopoietiske stam-/progenitorceller til behandling af Wiskott Aldrichs syndrom.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Wiskott-Aldrich Syndrom (WAS) er en X-bundet primær immundefekt forårsaget af mutationer i WAS-genet, som koder for WAS-proteinet (WASP), en cytoskeletregulator, som udelukkende udtrykkes i hæmatopoietiske celler.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
8
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Milan, Italien, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Diagnose af WAS defineret ved genetisk mutation og mindst et af følgende kriterier:
- Alvorlig WAS-mutation
- Fravær af WASP udtryk
- Alvorlig klinisk score (Zhu klinisk score ≥ 3
- Ingen HLA-identisk søskendedonor
Negativ søgning efter en matchet ikke-beslægtet donor (10/10) eller en passende ubeslægtet navlestrengsbloddonor (5-6/6) inden for 4-6 måneder
- Patienter over 5 år, som ikke er kandidater til urelateret allogen transplantation baseret på kliniske forhold.
- Forældre/værge/patient underskrevet informeret samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Patienter positive for HIV-infektion.
- Patienter ramt af neoplasi.
- Patienter med cytogenetiske ændringer typiske for MDS/AML.
- Patienter med slutorganfunktioner eller enhver anden alvorlig sygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
- Patienter, der har gennemgået en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de foregående 6 måneder.
- Patienter, der gennemgik en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation med tegn på resterende celler af donoroprindelse.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: TLT003 -genterapi
Kvalificerede personer vil modtage intravenøs (IV) infusion af TLT003 -genterapi.
Emner påvirket af var, der ikke har en passende matchet donor til allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, vil blive inkluderet
|
TLT003 er en autolog CD34+ celler opsamlet fra knoglemarv og/eller perifert blod og transduceret med en lentiviral vektor, der koder for Wiskott-Aldrich syndrom (var) protein
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhed ved reduceret konditioneringsregime
Tidsramme: Opfølgningsfase - Median Varighed: 11,1 år (rækkevidde: 8.01 -13.3 år)
|
Fraværet af langvarig aplasi (defineret som ANC <0,5 × 10^9/L [<500/μL] på dag +60 uden bevis for BM -gendannelse og krævende backup -administration) blev antaget som at demonstrere sikkerheden for RIC -regimen.
|
Opfølgningsfase - Median Varighed: 11,1 år (rækkevidde: 8.01 -13.3 år)
|
|
Sikkerhed ved lentivirus genoverførsel til HSC
Tidsramme: Efter 48 timer efter Telethon003 -infusion
|
Sikkerhed og tolerabilitet af lentiviral-transduceret celleinfusion.
Dette vil blive evalueret på basis af bivirkninger, der rapporterer og overvågning af de systemiske reaktioner på celleinfusion.
|
Efter 48 timer efter Telethon003 -infusion
|
|
Vedvarende indgravning af genetisk korrigerede hæmatopoietiske stamceller i perifert blod og/eller i knoglemarv
Tidsramme: 1 år efter Telethon003 -infusion
|
Indtastning er kendetegnet ved tilstedeværelsen af genmodificerede celler i BM- eller PB -rummet. Den vigtigste indikator for genkorrektion er detektion af Was LVV -sekvenser i HSPC'erne og deres afkom. VCN, som er det gennemsnitlige antal integrerede kopier af vektorsekvenserne pr. Cellegenom, blev målt under anvendelse af PCR-baserede metoder i DNA-prøver ekstraheret fra BM- og PB-cellepopulationer på forskellige tidspunkter efter behandling. Tilstrækkelig indgreb blev defineret som enten ≥0,04 VCN/celle i BM CD34+ celler eller ≥0,01 VCN/celle i Pb CD3+ -celler. |
1 år efter Telethon003 -infusion
|
|
Tilstedeværelse af detekterbar vektor-afledt hveps
Tidsramme: Median varighed: 11,1 år (rækkevidde: 8.01 -13.3 år)
|
Procentdelen af forsøgspersoner, der præsenterer andelen af PB -celler, der udtrykker WASP, blev vurderet ved flowcytometri -analyse.
|
Median varighed: 11,1 år (rækkevidde: 8.01 -13.3 år)
|
|
Forbedrede T-cellefunktioner
Tidsramme: Opfølgningsfase - Median Varighed: 11,1 år (rækkevidde: 8.01 -13.3 år)
|
Forbedring i in vitro T-celleproliferation blev vurderet ved stimulering med 3 doser anti-immobiliseret CD3 (CD3I) monoklonale antistoffer ≥1 år efter telethon003-infusion (sammenlignet med pre-GT-værdier) i PBMC og/eller T-cellelinjer.
Graden af korrektion blev evalueret med hensyn til sunde kontroller.
|
Opfølgningsfase - Median Varighed: 11,1 år (rækkevidde: 8.01 -13.3 år)
|
|
Antigenspecifikke svar på vaccination
Tidsramme: Opfølgningsfase - Median Varighed: 11,1 år (rækkevidde: 8.01 -13.3 år)
|
Evnen til at montere en beskyttende humoral respons på mindst 4 ud af 5 nominelle antigener inklusive antistoffer mod T-celleafhængige antigener og konjugeret eller ukonjugeret polysaccharid-antigener blev målt efter vaccination (planlagt> 1 år efter telethon003 infusion).
Hvis resultaterne var tilgængelige på N <5-antigener, anvendte reglen for mindst N-1 til at definere succes.
|
Opfølgningsfase - Median Varighed: 11,1 år (rækkevidde: 8.01 -13.3 år)
|
|
Forbedret blodpladetælling og MPV -normalisering
Tidsramme: Op til 3 år efter Telethon003 -infusion
|
Vedvarende stigning i blodpladetælling sammenlignet med baseline, analyse af den individuelle langsgående profil
|
Op til 3 år efter Telethon003 -infusion
|
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: Opfølgningsfase - Median Varighed: 11,1 år (rækkevidde: 8.01 -13.3 år)
|
Deltageroverlevelse blev overvåget under hele undersøgelsen.
|
Opfølgningsfase - Median Varighed: 11,1 år (rækkevidde: 8.01 -13.3 år)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Mangel på immunrespons på transgen
Tidsramme: Op til 3 år efter Telethon003 -infusion
|
Anti-WASP og anti-HIV-1-antistoffer (anti-P24) blev overvåget for at evaluere respons på henholdsvis transgen og til vektor.
|
Op til 3 år efter Telethon003 -infusion
|
|
Nedsat hyppighed af alvorlige infektioner
Tidsramme: Op til 3 år efter Telethon003 -infusion
|
Fald i antallet af alvorlige infektioner som evalueret i andet og tredje år efter behandlingen af klinisk historie, komplette fysiske undersøgelser, hæmatologiske og mikrobiologiske tests.
|
Op til 3 år efter Telethon003 -infusion
|
|
Reducerede blå mærker og blødningspisoder
Tidsramme: 3 år
|
Reduktion i blå mærker og/eller blødningsmanifestationer, når de er til stede, som vurderet ved klinisk overvågning, sammenlignet med klinisk historie
|
3 år
|
|
Nedsat autoimmunitetsfænomener og eksem
Tidsramme: 3 år
|
Reduktion i laboratoriemarkører (antal og titer af antistof, når de er tilgængelige) og/eller kliniske manifestationer af autoimmunitet, som evalueret ved organspecifikke og systemiske autoantistoffer, billeddannelse og klinisk opfølgning sammenlignet med klinisk historie.
Reduktion i eksem som evalueret ved klinisk score
|
3 år
|
|
Forbedret livskvalitet
Tidsramme: 3 år
|
Forbedret livskvalitet, målt efter det første behandlingsår ved reduceret indlæggelse, reduceret krav om narkotika, skoledeltagelse, sociale aktiviteter.
|
3 år
|
|
Multilineage -indgreb af genetisk korrigerede celler
Tidsramme: 3 år
|
≥0,04 VCN/celle på alt det tilgængelige perifere blod og/eller knoglemarvscelleunderpopulationer (BM -underpopulationer: Glya+, CD15+, CD61+, CD3+, CD19+, CD56+; PB -subpopulationer: CD15+, CD19+, CD56+)
|
3 år
|
|
Den samlede sikkerhed for behandlingen
Tidsramme: 8 år
|
Optagelse af AE, AR, SAE/SAR, UAR, Susar
|
8 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Samarbejdspartnere
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
20. april 2010
Primær færdiggørelse (Faktiske)
4. oktober 2023
Studieafslutning (Faktiske)
4. oktober 2023
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
23. december 2011
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
18. januar 2012
Først opslået (Anslået)
24. januar 2012
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
4. april 2025
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
17. marts 2025
Sidst verificeret
1. marts 2025
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Primære immundefektsygdomme
- Cytopeni
- Patologiske processer
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Sygdomme i immunsystemet
- Sygdom
- Leukocytlidelser
- Hæmatologiske sygdomme
- Immunologiske mangelsyndromer
- Blodkoagulationsforstyrrelser
- Hæmoragiske lidelser
- Genetiske sygdomme, X-forbundet
- Blodkoagulationsforstyrrelser, arvelig
- Leukopeni
- Lymfopeni
- Syndrom
- Wiskott-Aldrich syndrom
Andre undersøgelses-id-numre
- 201228
- 2009-017346-32 (EudraCT nummer)
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Wiskott-Aldrich syndrom (WAS)
-
Soma JyonouchiBaylor College of MedicineAfsluttetX-bundet trombocytopeni | Wiskott-Aldrich syndrom (WAS)Forenede Stater
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Rare Diseases Clinical Research Network; Primary Immune Deficiency Treatment...AfsluttetWiskott-Aldrich syndromForenede Stater, Canada
-
The Korean Society of Pediatric Hematology OncologyAfsluttetWiskott-Aldrich syndromKorea, Republikken
-
David WilliamsAfsluttetWiskott-Aldrich syndromForenede Stater
-
GenethonInstitute of Child Health; Great Ormond Street Hospital for Children NHS...Afsluttet
-
GlaxoSmithKlineAfsluttetWiskott-Aldrich syndromForenede Stater
-
GenethonHôpital Necker-Enfants MaladesAfsluttet
-
Federal Research Institute of Pediatric Hematology...RekrutteringWiskott-Aldrich syndromDen Russiske Føderation
-
GenethonAktiv, ikke rekrutterendeWiskott-Aldrich syndromDet Forenede Kongerige, Frankrig
-
Capital Research Institute of PediatricsUkendtWiskott-Aldrich syndrom