Genterapi for Wiskott-Aldrichs syndrom (TIGET-WAS)
29. januar 2024 opdateret af: Fondazione Telethon
Et fase I/II klinisk forsøg med hæmatopoietisk stamcelle genterapi for Wiskott-Aldrich syndrom
Dette er fase I/II-protokol til at evaluere sikkerheden og effektiviteten af WAS-genoverførsel til hæmatopoietiske stam-/progenitorceller til behandling af Wiskott Aldrichs syndrom.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Wiskott-Aldrich Syndrom (WAS) er en X-bundet primær immundefekt forårsaget af mutationer i WAS-genet, som koder for WAS-proteinet (WASP), en cytoskeletregulator, som udelukkende udtrykkes i hæmatopoietiske celler.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
8
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Milan, Italien, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Diagnose af WAS defineret ved genetisk mutation og mindst et af følgende kriterier:
- Alvorlig WAS-mutation
- Fravær af WASP udtryk
- Alvorlig klinisk score (Zhu klinisk score ≥ 3
- Ingen HLA-identisk søskendedonor
Negativ søgning efter en matchet ikke-beslægtet donor (10/10) eller en passende ubeslægtet navlestrengsbloddonor (5-6/6) inden for 4-6 måneder
- Patienter over 5 år, som ikke er kandidater til urelateret allogen transplantation baseret på kliniske forhold.
- Forældre/værge/patient underskrevet informeret samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Patienter positive for HIV-infektion.
- Patienter ramt af neoplasi.
- Patienter med cytogenetiske ændringer typiske for MDS/AML.
- Patienter med slutorganfunktioner eller enhver anden alvorlig sygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
- Patienter, der har gennemgået en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de foregående 6 måneder.
- Patienter, der gennemgik en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation med tegn på resterende celler af donoroprindelse.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: OTL-103 genterapi
Kvalificerede forsøgspersoner vil modtage intravenøs (IV) infusion af OTL-103 genterapi.
Emner ramt af WAS, som ikke har en passende matchet donor til allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, vil blive inkluderet
|
OTL-103 er en autolog CD34+-celle opsamlet fra knoglemarv og/eller perifert blod og transduceret med en lentiviral vektor, der koder for Wiskott-Aldrich syndrom (WAS) protein
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Konditioneringsregime-relateret sikkerhed
Tidsramme: To måneder efter genterapi
|
Fravær af engraftmentsvigt eller langvarig aplasi (2, for metabolisk/laboratorisk NCI >3)
|
To måneder efter genterapi
|
|
Sikkerhed ved lentivirus-genoverførsel til HSC
Tidsramme: 3 år
|
Kortsigtet sikkerhed og tolerabilitet af lentiviral-transduceret celleinfusion - langsigtet sikkerhed ved lentiviral-transduceret celleinfusion (fravær af replikationskompetent lentivirus (RCL) og unormal klonal proliferation).
|
3 år
|
|
Vedvarende indpodning af genetisk korrigerede hæmatopoietiske stamceller i perifert blod og/eller i knoglemarv
Tidsramme: 1 år
|
≥ 0,04 vektorkopinummer (VCN)/celle i knoglemarv CD34+ eller ≥0,1 VCN/celle i T-lymfocytter i perifert blod
|
1 år
|
|
Ekspression af vektor-afledt WASP
Tidsramme: 1 år
|
Påvisning af vektor-afledt WASP-ekspression ved FACS-analyser og/eller Western Blot
|
1 år
|
|
Forbedrede T-celle funktioner
Tidsramme: 3 år
|
Forbedring i in vitro T-celleproliferation og/eller IL-2-sekretion efter stimulering med anti-CD3i sammenlignet med præ-genterapiværdier.
|
3 år
|
|
Antigenspecifikke reaktioner på vaccination
Tidsramme: >1 år
|
Evne til at igangsætte et humoralt respons på nominelle antigener, herunder antistoffer mod T-celleafhængige antigener (Tetanus Toxoid) og ukonjugerede polysaccharid-antigener (Peumococcus, Meningococcus), målt efter vaccination (forventet >1 år efter genterapi).
Positiv cellulær respons på Tetanus Toxoid efter vaccination målt ved in vitro proliferativ respons >1 år efter genterapi.
|
>1 år
|
|
Forbedret blodpladetal og MPV-normalisering
Tidsramme: 3 år
|
Vedvarende stigning i trombocyttal sammenlignet med baseline, analyse af den individuelle langsgående profil
|
3 år
|
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: 3 år
|
Antal patienter i live over hele forsøget
|
3 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Manglende immunrespons på transgen
Tidsramme: 3 år
|
Immunoblot analyse
|
3 år
|
|
Reduceret hyppighed af alvorlige infektioner
Tidsramme: 3 år
|
Fald i antallet af alvorlige infektioner som vurderet i andet og tredje år efter behandlingen ved klinisk historie, komplette fysiske undersøgelser, hæmatologiske og mikrobiologiske tests.
|
3 år
|
|
Reducerede blå mærker og blødningsepisoder
Tidsramme: 3 år
|
Reduktion af blå mærker og/eller blødningsmanifestationer, når de er til stede, vurderet ved klinisk overvågning, sammenlignet med klinisk historie
|
3 år
|
|
Reducerede autoimmunitetsfænomener og eksem
Tidsramme: 3 år
|
Reduktion i laboratoriemarkører (antal og titer af antistof, når de er tilgængelige) og/eller kliniske manifestationer af autoimmunitet, som vurderet ved organspecifikke og systemiske autoantistoffer, billeddannelse og klinisk opfølgning sammenlignet med klinisk historie.
Reduktion af eksem vurderet ved klinisk score
|
3 år
|
|
Forbedret livskvalitet
Tidsramme: 3 år
|
Forbedret livskvalitet, målt efter første års behandling ved reduceret indlæggelse, reduceret behov for medicin, skolegang, sociale aktiviteter.
|
3 år
|
|
Multilineage engraftment af genetisk korrigerede celler
Tidsramme: 3 år
|
≥0,04 VCN/celle på alle de tilgængelige perifere blod- og/eller knoglemarvscellesubpopulationer (BM-subpopulationer: GlyA+, CD15+, CD61+, CD3+, CD19+, CD56+; PB-subpopulationer: CD15+, CD19+, CD56+)
|
3 år
|
|
Samlet sikkerhed ved behandlingen
Tidsramme: 8 år
|
Optagelse af AE, AR, SAE/SAR, UAR, SUSAR
|
8 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Samarbejdspartnere
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
20. april 2010
Primær færdiggørelse (Faktiske)
3. oktober 2018
Studieafslutning (Faktiske)
4. oktober 2023
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
23. december 2011
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
18. januar 2012
Først opslået (Anslået)
24. januar 2012
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
31. januar 2024
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
29. januar 2024
Sidst verificeret
1. januar 2024
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske processer
- Immunologiske mangelsyndromer
- Sygdomme i immunsystemet
- Sygdom
- Hæmatologiske sygdomme
- Blodkoagulationsforstyrrelser, arvelig
- Hæmoragiske lidelser
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Genetiske sygdomme, X-forbundet
- Blodkoagulationsforstyrrelser
- Leukopeni
- Leukocytlidelser
- Primære immundefektsygdomme
- Lymfopeni
- Syndrom
- Wiskott-Aldrich syndrom
Andre undersøgelses-id-numre
- 201228
- 2009-017346-32 (EudraCT nummer)
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Wiskott-Aldrich syndrom (WAS)
-
Soma JyonouchiBaylor College of MedicineAfsluttetX-bundet trombocytopeni | Wiskott-Aldrich syndrom (WAS)Forenede Stater
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Rare Diseases Clinical Research Network; Primary Immune Deficiency Treatment...AfsluttetWiskott-Aldrich syndromForenede Stater, Canada
-
The Korean Society of Pediatric Hematology OncologyAfsluttetWiskott-Aldrich syndromKorea, Republikken
-
Federal Research Institute of Pediatric Hematology...RekrutteringWiskott-Aldrich syndromDen Russiske Føderation
-
Weill Medical College of Cornell UniversityNovartis PharmaceuticalsAfsluttetBlødende | Trombocytopeni | Wiskott-Aldrich syndromForenede Stater
-
Fondazione TelethonOspedale San RaffaeleAktiv, ikke rekrutterendeWiskott-Aldrich syndromItalien, Forenede Stater
-
David WilliamsAktiv, ikke rekrutterendeWiskott-Aldrich syndromForenede Stater
-
GenethonInstitute of Child Health; Great Ormond Street Hospital for Children NHS...Afsluttet
-
GlaxoSmithKlineAfsluttetWiskott-Aldrich syndromForenede Stater
-
GenethonHôpital Necker-Enfants MaladesAfsluttet
Kliniske forsøg med OTL-103
-
Fondazione TelethonOspedale San RaffaeleAktiv, ikke rekrutterendeWiskott-Aldrich syndromItalien, Forenede Stater
-
Orchard TherapeuticsOspedale San RaffaeleAktiv, ikke rekrutterendeLysosomale opbevaringssygdomme | Metakromatisk leukodystrofiItalien
-
Orchard TherapeuticsOspedale San RaffaeleAktiv, ikke rekrutterendeLysosomal opbevaringssygdom | Metakromatisk leukodystrofiItalien
-
CellabMEDRekrutteringTilbagevendende malignt gliomKorea, Republikken
-
TakedaAktiv, ikke rekrutterende
-
Peptomyc S.L.AfsluttetKræft i bugspytkirtlen | Avancerede solide tumorer | CRCSpanien
-
Cellestia Biotech AGAfsluttetBrystkræft | Adenoid cystisk karcinom | Hepatocellulært karcinom | Kolorektal cancer | Osteosarkom | Non-hodgkin lymfom | Glomus tumor, ondartet | HØJForenede Stater, Spanien, Korea, Republikken, Tyskland, Frankrig, Schweiz
-
Homology Medicines, IncAfsluttetFenylketonuri | Fenylketonuri | PAH-mangelForenede Stater
-
Schiffler Cancer CenterAfsluttetProstatisk neoplasmaForenede Stater
-
Alexion PharmaceuticalsAfsluttetMucopolysaccharidosis III, Type B (MPS IIIB) | Sanfilippo BDet Forenede Kongerige