Genterapi för Wiskott-Aldrichs syndrom (TIGET-WAS)
17 mars 2025 uppdaterad av: Fondazione Telethon
En klinisk fas I/II studie av hematopoetisk stamcellsgenterapi för Wiskott-Aldrichs syndrom
Detta är fas I/II-protokoll för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av WAS-genöverföring till hematopoetiska stam-/faderceller för behandling av Wiskott Aldrichs syndrom.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Wiskott-Aldrichs syndrom (WAS) är en X-kopplad primär immunbrist som orsakas av mutationer i WAS-genen som kodar för WAS-proteinet (WASP), en cytoskelettregulator som uteslutande uttrycks i hematopoetiska celler.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
8
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
-
Milan, Italien, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Barn
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Nej
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Diagnos av WAS definieras av genetisk mutation och minst ett av följande kriterier:
- Allvarlig WAS-mutation
- Frånvaro av WASP-uttryck
- Allvarlig klinisk poäng (Zhu klinisk poäng ≥ 3
- Ingen HLA-identisk syskondonator
Negativ sökning efter en matchad obesläktad givare (10/10) eller en adekvat obesläktad navelsträngsblodgivare (5-6/6) inom 4-6 månader
- Patienter över 5 år som inte är kandidater till orelaterad allogen transplantation baserat på kliniska tillstånd.
- Förälder/vårdnadshavare/patient undertecknat informerat samtycke.
Exklusions kriterier:
- Patienter positiva för HIV-infektion.
- Patienter som drabbats av neoplasi.
- Patienter med cytogenetiska förändringar typiska för MDS/AML.
- Patienter med slutorganfunktioner eller någon annan allvarlig sjukdom som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie.
- Patienter som genomgått en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation under de senaste 6 månaderna.
- Patienter som genomgick en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation med tecken på kvarvarande celler av donatorursprung.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: TLT003 genterapi
Berättigade personer kommer att få intravenös (IV) infusion av TLT003 -genterapi.
Ämnen som drabbats av var som inte har en lämplig matchad givare för allogena hematopoietisk stamcellstransplantation kommer att inkluderas
|
TLT003 är en autolog CD34+ -celler som samlas in från benmärg och/eller perifert blod och transduceras med en lentiviral vektor som kodar Wiskott-Aldrich syndrom (var) protein
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Säkerhet för reducerad konditioneringsregim
Tidsram: Uppföljningsfas - Medianvaraktighet: 11,1 år (intervall: 8.01 -13.3 år)
|
Frånvaron av långvarig aplasi (definierad som ANC <0,5 × 10^9/L [<500/μL] vid dag +60, utan bevis för BM -återhämtning och krävande säkerhetskopieringsadministration) antogs som att de visade säkerheten för RIC -regimen.
|
Uppföljningsfas - Medianvaraktighet: 11,1 år (intervall: 8.01 -13.3 år)
|
|
Säkerhet för lentivirusgenöverföring till HSC
Tidsram: Efter 48 timmar efter telethon003 infusion
|
Säkerhet och tolerabilitet för lentiviral-transducerad cellinfusion.
Detta kommer att utvärderas på grundval av rapportering och övervakning av biverkningar av de systemiska reaktionerna på cellinfusion.
|
Efter 48 timmar efter telethon003 infusion
|
|
Långvarig gravering av genetiskt korrigerad hematopoietiska stamceller i perifert blod och/eller i benmärg
Tidsram: vid 1 år efter telethon003 infusion
|
Engraftment kännetecknas av närvaron av genmodifierade celler i BM- eller Pb -facken. Den huvudsakliga indikatorn för genkorrigering är detektion av var LVV -sekvenser i HSPC: erna och deras avkommor. VCN, som är det genomsnittliga antalet integrerade kopior av vektorsekvenserna per cellgenom, mättes med användning av PCR-baserade metoder i DNA-prover extraherade från BM- och PB-cellpopulationer vid olika tidpunkter efter behandlingen. Tillräcklig gravering definierades som antingen ≥0,04 VCN/cell i BM CD34+ -celler eller ≥0,01 VCN/cell i Pb CD3+ -celler. |
vid 1 år efter telethon003 infusion
|
|
Närvaro av detekterbar vektor härledd geting
Tidsram: Medianvaraktighet: 11,1 år (intervall: 8.01 -13.3 år)
|
Andelen personer som presenterar andelen Pb -celler som uttrycker WASP bedömdes genom flödescytometrianalys.
|
Medianvaraktighet: 11,1 år (intervall: 8.01 -13.3 år)
|
|
Förbättrade T-cellfunktioner
Tidsram: Uppföljningsfas - Medianvaraktighet: 11,1 år (intervall: 8.01 -13.3 år)
|
Förbättring i in vitro T-cellproliferation bedömdes vid stimulering med 3 doser av anti-immobiliserade CD3 (CD3I) monoklonala antikroppar ≥1 år efter teleton003-infusion (jämfört med pre-GT-värden) i PBMC och/eller T-celllinjerna.
Graden av korrigering utvärderades med avseende på friska kontroller.
|
Uppföljningsfas - Medianvaraktighet: 11,1 år (intervall: 8.01 -13.3 år)
|
|
Antigenspecifika svar på vaccination
Tidsram: Uppföljningsfas - Medianvaraktighet: 11,1 år (intervall: 8.01 -13.3 år)
|
Förmågan att montera ett skyddande humoralt svar på minst 4 av 5 nominella antigener inklusive antikroppar mot T-cellberoende antigener och konjugerade eller okonjugerade polysackaridantigener mättes efter vaccination (planerat> 1 år efter teleton003-infusion).
Om resultaten fanns tillgängliga på n <5-antigener, tillämpades regeln för minst N-1 för att definiera framgång.
|
Uppföljningsfas - Medianvaraktighet: 11,1 år (intervall: 8.01 -13.3 år)
|
|
Förbättrat blodplättantal och MPV -normalisering
Tidsram: upp till 3 år efter telethon003 infusion
|
Långvarig ökning av blodplättantalet jämfört med baslinjen, analysera den individuella longitudinella profilen
|
upp till 3 år efter telethon003 infusion
|
|
Överlevnad övergripande
Tidsram: Uppföljningsfas - Medianvaraktighet: 11,1 år (intervall: 8.01 -13.3 år)
|
Deltagarens överlevnad övervakades under hela studien.
|
Uppföljningsfas - Medianvaraktighet: 11,1 år (intervall: 8.01 -13.3 år)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Brist på immunsvar mot transgen
Tidsram: upp till 3 år efter telethon003 infusion
|
Anti-WASP och anti-HIV-1-antikroppar (anti-P24) övervakades för att utvärdera svar på transgen respektive vektor.
|
upp till 3 år efter telethon003 infusion
|
|
Minskad frekvens av allvarliga infektioner
Tidsram: upp till 3 år efter telethon003 infusion
|
Minskning av antalet allvarliga infektioner som utvärderades under det andra och tredje året efter behandlingen av klinisk historia, fullständiga fysiska undersökningar, hematologiska och mikrobiologiska test.
|
upp till 3 år efter telethon003 infusion
|
|
Minskade blåmärken och blödande avsnitt
Tidsram: 3 år
|
Minskning av blåmärken och/eller blödande manifestationer när de är närvarande, som bedöms av klinisk övervakning, jämfört med klinisk historia
|
3 år
|
|
Minskade autoimmunitetsfenomen och eksem
Tidsram: 3 år
|
Minskning av laboratoriemarkörer (antal och titer av antikroppar när det är tillgängligt) och/eller kliniska manifestationer av autoimmunitet, vilket utvärderas av organspecifika och systemiska autoantikroppar, avbildning och klinisk uppföljning, jämfört med klinisk historia.
Minskning av eksem som utvärderas med klinisk poäng
|
3 år
|
|
Förbättrad livskvalitet
Tidsram: 3 -årig
|
Förbättrad livskvalitet, mätt efter det första året av behandling genom minskad sjukhusvistelse, minskat krav på läkemedel, skolmöte, sociala aktiviteter.
|
3 -årig
|
|
Multilineage -gravering av genetiskt korrigerade celler
Tidsram: 3 år
|
≥0,04 VCN/cell på allt tillgängligt perifert blod- och/eller benmärgscellsunderpopulationer (BM -subpopulationer: Glya+, CD15+, CD61+, CD3+, CD19+, CD56+; PB -subpopulationer: CD15+, CD19+, CD56+)
|
3 år
|
|
Behandlingens övergripande säkerhet
Tidsram: 8 år
|
Inspelning av AE, AR, SAE/SAR, UAR, SUSAR
|
8 år
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Samarbetspartners
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
20 april 2010
Primärt slutförande (Faktisk)
4 oktober 2023
Avslutad studie (Faktisk)
4 oktober 2023
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
23 december 2011
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
18 januari 2012
Första postat (Beräknad)
24 januari 2012
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
4 april 2025
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
17 mars 2025
Senast verifierad
1 mars 2025
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Primära immunbristsjukdomar
- Cytopeni
- Patologiska processer
- Genetiska sjukdomar, medfödda
- Immunsystemets sjukdomar
- Sjukdom
- Leukocytstörningar
- Hematologiska sjukdomar
- Immunologiska bristsyndrom
- Blodkoagulationsstörningar
- Hemorragiska störningar
- Genetiska sjukdomar, X-länkade
- Blodkoagulationsstörningar, ärftliga
- Leukopeni
- Lymfopeni
- Syndrom
- Wiskott-Aldrichs syndrom
Andra studie-ID-nummer
- 201228
- 2009-017346-32 (EudraCT-nummer)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Nej
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .