Terapia genowa zespołu Wiskotta-Aldricha (TIGET-WAS)
17 marca 2025 zaktualizowane przez: Fondazione Telethon
Badanie kliniczne fazy I/II dotyczące terapii genowej hematopoetycznych komórek macierzystych w zespole Wiskotta-Aldricha
Jest to protokół fazy I/II mający na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności transferu genu WAS do hematopoetycznych komórek macierzystych/progenitorowych w leczeniu zespołu Wiskotta-Aldricha.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Zespół Wiskotta-Aldricha (WAS) jest sprzężonym z chromosomem X pierwotnym niedoborem odporności spowodowanym mutacjami w genie WAS kodującym białko WAS (WASP), regulator cytoszkieletu, którego ekspresja występuje wyłącznie w komórkach krwiotwórczych.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
8
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
-
Milan, Włochy, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dziecko
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Opis
Kryteria przyjęcia:
Rozpoznanie WAS określone przez mutację genetyczną i co najmniej jedno z następujących kryteriów:
- Ciężka mutacja WAS
- Brak ekspresji WASP
- Ciężka ocena kliniczna (ocena kliniczna Zhu ≥ 3
- Brak rodzeństwa dawcy identycznego z HLA
Negatywne poszukiwanie dopasowanego niespokrewnionego dawcy (10/10) lub odpowiedniego niespokrewnionego dawcy krwi pępowinowej (5-6/6) w ciągu 4-6 miesięcy
- Pacjenci w wieku > 5 lat, którzy nie są kandydatami do allogenicznego przeszczepu niespokrewnionego na podstawie warunków klinicznych.
- Świadoma zgoda podpisana przez rodzica/opiekuna/pacjenta.
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci z dodatnim wynikiem zakażenia wirusem HIV.
- Pacjenci dotknięci chorobą nowotworową.
- Pacjenci ze zmianami cytogenetycznymi typowymi dla MDS/AML.
- Pacjenci z funkcjami narządów końcowych lub jakąkolwiek inną poważną chorobą, która w ocenie badacza czyni pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.
- Pacjenci, którzy przeszli allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
- Pacjenci, którzy przeszli allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych z dowodami resztkowych komórek pochodzących od dawcy.
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Terapia genowa TLT003
Kwalifikujący się pacjenci otrzymają dożylne (IV) wlew terapii genowej TLT003.
Badani, których dotknięto, nie mają odpowiedniego dopasowanego dawcy do allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych
|
TLT003 to autologiczne komórki CD34+ zebrane ze szpiku kostnego i/lub krwi obwodowej i transdukowane wektorem lentiwirusowym kodującym białko Wiskott-Aldrich (WAS)
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Bezpieczeństwo ograniczonego schematu kondycjonowania
Ramy czasowe: Faza obserwacji - Mediana czasu trwania: 11,1 lat (zakres: 8,01-13,3 roku)
|
Brak przedłużonej aplazji (zdefiniowanej jako ANC <0,5 × 10^9/L [<500/μl] w dniu +60, bez dowodów odzyskiwania BM i wymagania podania zapasowego) jako wykazano bezpieczeństwo schematu RIC.
|
Faza obserwacji - Mediana czasu trwania: 11,1 lat (zakres: 8,01-13,3 roku)
|
|
Bezpieczeństwo transferu genu lentiwirusowego do HSC
Ramy czasowe: Po 48 godzinach po wlewie Telethon003
|
Bezpieczeństwo i tolerancja wlewu komórek transdukowanego lentiwirusem.
Zostanie to ocenione na podstawie zdarzeń niepożądanych zgłaszania i monitorowania reakcji ogólnoustrojowych na wlew komórek.
|
Po 48 godzinach po wlewie Telethon003
|
|
Trwałe wszczepienie genetycznie skorygowanych hematopoetycznych komórek macierzystych we krwi obwodowej i/lub w szpiku kostnym
Ramy czasowe: o 1 rok po infuzji Telethon003
|
Włączenie charakteryzuje się obecnością komórek zmodyfikowanych genów w przedziałach BM lub PB. Głównym wskaźnikiem korekcji genów jest wykrycie sekwencji LVV w HSPC i ich potomstwo. VCN, który jest średnią liczbą zintegrowanych kopii sekwencji wektorowych na genom komórkowy, zmierzono przy użyciu metod opartych na PCR w próbkach DNA ekstrahowanych z populacji komórek BM i PB w różnych punktach czasowych po leczeniu. Odpowiednie wszczepienie zdefiniowano jako ≥0,04 VCN/komórki w komórkach BM CD34+ lub ≥0,01 VCN/komórki w komórkach PB CD3+. |
o 1 rok po infuzji Telethon003
|
|
Obecność wykrywalnej osy pochodzącej z wektora
Ramy czasowe: Mediana czasu trwania: 11,1 lat (zakres: 8,01-13,3 roku)
|
Odsetek pacjentów, którzy przedstawiają odsetek komórek Pb wyrażających osę, oceniono za pomocą analizy cytometrii przepływowej.
|
Mediana czasu trwania: 11,1 lat (zakres: 8,01-13,3 roku)
|
|
Ulepszone funkcje komórek T.
Ramy czasowe: Faza obserwacji - Mediana czasu trwania: 11,1 lat (zakres: 8,01-13,3 roku)
|
Poprawę proliferacji komórek T in vitro oceniano po stymulacji 3 dawkami przeciwciał antyimobilizowanych CD3 (CD3I) monoklonalnych ≥1 lat po infuzji Teleton003 (w porównaniu z wartościami pre-GT) w liniach PBMC i/lub T-komórek T.
Stopień korekty oceniono w odniesieniu do zdrowych kontroli.
|
Faza obserwacji - Mediana czasu trwania: 11,1 lat (zakres: 8,01-13,3 roku)
|
|
Odpowiedzi specyficzne dla antygenu na szczepienie
Ramy czasowe: Faza obserwacji - Mediana czasu trwania: 11,1 lat (zakres: 8,01-13,3 roku)
|
Zdolność do montażu ochronnej reakcji humoralnej na co najmniej 4 na 5 nominalnych antygenów, w tym przeciwciała na antygeny zależne od komórek T i sprzężone lub niesprzężone antygeny polisacharydowe po szczepieniu (planowane> 1 rok po infuzji Teleton003).
Jeśli wyniki były dostępne na N <5 antygenów, zasada co najmniej N-1 zastosowała do zdefiniowania sukcesu.
|
Faza obserwacji - Mediana czasu trwania: 11,1 lat (zakres: 8,01-13,3 roku)
|
|
Poprawa liczby płytek krwi i normalizacja MPV
Ramy czasowe: do 3 lat po infuzji Telethon003
|
Trwały wzrost liczby płytek krwi w porównaniu do wartości wyjściowej, analizując indywidualny profil podłużny
|
do 3 lat po infuzji Telethon003
|
|
Ogólne przeżycie
Ramy czasowe: Faza obserwacji - Mediana czasu trwania: 11,1 lat (zakres: 8,01-13,3 roku)
|
Przeżycie uczestników było monitorowane podczas badania.
|
Faza obserwacji - Mediana czasu trwania: 11,1 lat (zakres: 8,01-13,3 roku)
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Brak odpowiedzi immunologicznej na transgenę
Ramy czasowe: do 3 lat po infuzji Telethon003
|
Przeciwciała anty-WASP i anty-HIV-1 (anty-P24) monitorowano odpowiednio w celu oceny odpowiedzi na transgen i wektor.
|
do 3 lat po infuzji Telethon003
|
|
Zmniejszona częstotliwość ciężkich infekcji
Ramy czasowe: do 3 lat po infuzji Telethon003
|
Zmniejszenie liczby ciężkich infekcji ocenianych w drugim i trzecim roku po leczeniu w historii klinicznej, pełne badania fizykalne, testy hematologiczne i mikrobiologiczne.
|
do 3 lat po infuzji Telethon003
|
|
Zmniejszone epizody siniaki i krwawienia
Ramy czasowe: 3 lata
|
Zmniejszenie objawów siniakowych i/lub krwawiących, gdy jest obecne, oceniane przez monitorowanie kliniczne, w porównaniu z historią kliniczną
|
3 lata
|
|
Zmniejszone zjawiska autoimmunizacji i wyprysk
Ramy czasowe: 3 lata
|
Zmniejszenie markerów laboratoryjnych (liczba i miano przeciwciała, jeśli są dostępne) i/lub kliniczne objawy autoimmunizacji, oceniane przez autoprzeciwciała specyficzne dla narządów i ogólnoustrojowe, obrazowanie i obserwacja kliniczna, w porównaniu z historią kliniczną.
Zmniejszenie wyprysku oceniono według wyniku klinicznego
|
3 lata
|
|
Poprawa jakości życia
Ramy czasowe: 3 lata
|
Poprawa jakości życia, mierzona po pierwszym roku leczenia poprzez zmniejszoną hospitalizację, zmniejszone wymagania narkotyków, frekwencję w szkole, zajęcia społeczne.
|
3 lata
|
|
Włączenie wielopoziomowe komórek skorygowanych genetycznie
Ramy czasowe: 3 lata
|
≥0,04 VCN/komórka na wszystkich dostępnych subpopulacjach krwi obwodowej i/lub komórek szpiku kostnego (subpopulacje BM: GLYA+, CD15+, CD61+, CD3+, CD19+, CD56+; Pb: CD15+, CD19+, CD56+)
|
3 lata
|
|
Ogólne bezpieczeństwo leczenia
Ramy czasowe: 8 lat
|
Nagrywanie AE, AR, SAE/SAR, UAR, SUSAR
|
8 lat
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Sponsor
Współpracownicy
Publikacje i pomocne linki
Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.
Publikacje ogólne
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
20 kwietnia 2010
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
4 października 2023
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
4 października 2023
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
23 grudnia 2011
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
18 stycznia 2012
Pierwszy wysłany (Szacowany)
24 stycznia 2012
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
4 kwietnia 2025
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
17 marca 2025
Ostatnia weryfikacja
1 marca 2025
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Pierwotne niedobory odporności
- Cytopenia
- Procesy patologiczne
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Choroby układu odpornościowego
- Choroba
- Zaburzenia leukocytów
- Choroby hematologiczne
- Zespoły niedoboru odporności
- Zaburzenia krzepnięcia krwi
- Zaburzenia krwotoczne
- Choroby genetyczne sprzężone z chromosomem X
- Zaburzenia krzepnięcia krwi, dziedziczne
- Leukopenia
- Limfopenia
- Zespół
- Zespół Wiskotta-Aldricha
Inne numery identyfikacyjne badania
- 201228
- 2009-017346-32 (Numer EudraCT)
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .