Thérapie génique pour le syndrome de Wiskott-Aldrich (TIGET-WAS)
17 mars 2025 mis à jour par: Fondazione Telethon
Un essai clinique de phase I/II sur la thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques pour le syndrome de Wiskott-Aldrich
Il s'agit d'un protocole de phase I/II pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du transfert de gène WAS dans des cellules souches/progénitrices hématopoïétiques pour le traitement du syndrome de Wiskott Aldrich.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) est un déficit immunitaire primaire lié à l'X causé par des mutations du gène WAS qui code pour la protéine WAS (WASP), un régulateur du cytosquelette qui s'exprime exclusivement dans les cellules hématopoïétiques.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
8
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
-
-
-
Milan, Italie, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
Diagnostic de WAS défini par une mutation génétique et au moins un des critères suivants :
- Mutation WAS sévère
- Absence d'expression de WASP
- Score clinique sévère (score clinique de Zhu ≥ 3
- Pas de donneur frère/soeur HLA-identique
Recherche négative d'un donneur non apparenté compatible (10/10) ou d'un donneur de sang de cordon non apparenté adéquat (5-6/6) dans les 4 à 6 mois
- Patients de > 5 ans qui ne sont pas candidats à une allogreffe non apparentée en fonction des conditions cliniques.
- Consentement éclairé signé par le parent/tuteur/patient.
Critère d'exclusion:
- Patients positifs pour l'infection par le VIH.
- Patients atteints de néoplasie.
- Patients présentant des altérations cytogénétiques typiques du SMD/LAM.
- Patients présentant des fonctions d'organes cibles ou toute autre maladie grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.
- Patients ayant subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques au cours des 6 derniers mois.
- Patients ayant subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec preuve de cellules résiduelles provenant du donneur.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: TLT003 Thérapie génique
Les sujets éligibles recevront une perfusion intraveineuse (IV) de la thérapie génique TLT003.
Les sujets touchés par Was qui n'ont pas de donneur apparié approprié pour la greffe allogénique des cellules souches hématopoïétiques seront inclus
|
TLT003 est une cellule CD34 + autologue recueillie à partir de la moelle osseuse et / ou du sang périphérique et transduit avec un vecteur lentiviral codant pour le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Sécurité du régime de conditionnement réduit
Délai: Phase de suivi - Durée médiane: 11,1 ans (extrêmes: 8,01 -13,3 ans)
|
L'absence d'aplasie prolongée (définie comme ANC <0,5 × 10 ^ 9 / L [<500 / μl] au jour +60, sans aucune preuve de récupération de BM et nécessitant une administration de sauvegarde) a été supposée comme démontrant la sécurité du régime RIC.
|
Phase de suivi - Durée médiane: 11,1 ans (extrêmes: 8,01 -13,3 ans)
|
|
Sécurité du transfert de gène lentivirus dans HSC
Délai: Après 48 heures après la perfusion de Telethon003
|
Innocuité et tolérabilité de la perfusion cellulaire transduite par lentiviral.
Ceci sera évalué sur la base de la déclaration et de la surveillance des événements indésirables des réactions systémiques à la perfusion cellulaire.
|
Après 48 heures après la perfusion de Telethon003
|
|
Greffe soutenue de cellules souches hématopoïétiques génétiquement corrigées dans du sang périphérique et / ou dans la moelle osseuse
Délai: à 1 an après la perfusion de Telethon003
|
La greffe est caractérisée par la présence de cellules modifiées par le gène dans les compartiments BM ou PB. Le principal indicateur de la correction du gène est la détection des séquences de LVV dans le HSPCS et leur progéniture. Le VCN, qui est le nombre moyen de copies intégrées des séquences vectorielles par génome cellulaire, a été mesurée à l'aide de méthodes basées sur la PCR dans des échantillons d'ADN extraits de populations de cellules BM et de PB à divers points de temps après le traitement. La greffe adéquate a été définie comme ≥0,04 VCN / cellule dans des cellules BM CD34 + ou ≥0,01 VCN / cellule dans les cellules PB CD3 +. |
à 1 an après la perfusion de Telethon003
|
|
Présence de guêpe dérivée du vecteur détectable
Délai: Durée médiane: 11,1 ans (extrêmes: 8,01 -13,3 ans)
|
Le pourcentage de sujets qui présentent la proportion de cellules PB exprimant une guêpe ont été évaluées par analyse de cytométrie en flux.
|
Durée médiane: 11,1 ans (extrêmes: 8,01 -13,3 ans)
|
|
Fonctions améliorées des cellules T
Délai: Phase de suivi - Durée médiane: 11,1 ans (extrêmes: 8,01 -13,3 ans)
|
L'amélioration de la prolifération in vitro des cellules T a été évaluée lors de la stimulation avec 3 doses d'anticorps monoclonaux CD3 (CD3I) anti-immobilisés ≥ 1 an après la perfusion de Telethon003 (par rapport aux valeurs de pré-GT) dans les lignées PBMC et / ou les lymphocytes T.
Le degré de correction a été évalué en ce qui concerne les témoins sains.
|
Phase de suivi - Durée médiane: 11,1 ans (extrêmes: 8,01 -13,3 ans)
|
|
Réponses spécifiques à l'antigène à la vaccination
Délai: Phase de suivi - Durée médiane: 11,1 ans (extrêmes: 8,01 -13,3 ans)
|
La capacité de monter une réponse humorale protectrice à au moins 4 des 5 antigènes nominaux, y compris des anticorps contre les antigènes dépendants des cellules T et des antigènes polysaccharides conjugués ou non conjugués, a été mesuré après la vaccination (prévu> 1 an après la perfusion de Telethon003).
Si les résultats étaient disponibles sur N <5 antigènes, la règle d'au moins N-1 s'appliquait à la définition du succès.
|
Phase de suivi - Durée médiane: 11,1 ans (extrêmes: 8,01 -13,3 ans)
|
|
Nombre de plaquettes améliorée et normalisation du MPV
Délai: Jusqu'à 3 ans après la perfusion de Telethon003
|
Augmentation soutenue du nombre de plaquettes par rapport à la référence, analysant le profil longitudinal individuel
|
Jusqu'à 3 ans après la perfusion de Telethon003
|
|
Survie globale
Délai: Phase de suivi - Durée médiane: 11,1 ans (extrêmes: 8,01 -13,3 ans)
|
La survie des participants a été surveillée tout au long de l'étude.
|
Phase de suivi - Durée médiane: 11,1 ans (extrêmes: 8,01 -13,3 ans)
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Manque de réponse immunitaire au transgène
Délai: Jusqu'à 3 ans après la perfusion de Telethon003
|
Les anticorps anti-WASP et anti-HIV-1 (anti-P24) ont été surveillés pour évaluer la réponse au transgène et au vecteur, respectivement.
|
Jusqu'à 3 ans après la perfusion de Telethon003
|
|
Fréquence réduite des infections graves
Délai: Jusqu'à 3 ans après la perfusion de Telethon003
|
Diminution du nombre d'infections sévères telles que évaluées au cours de la deuxième et de la troisième année après le traitement par antécédents cliniques, des examens physiques complets, des tests hématologiques et microbiologiques.
|
Jusqu'à 3 ans après la perfusion de Telethon003
|
|
Épisodes d'ecchymoses et de saignements réduits
Délai: 3 ans
|
Réduction des meurtries et / ou des manifestations des saignements lorsqu'elles sont présentes, telles qu'évaluées par la surveillance clinique, par rapport aux antécédents cliniques
|
3 ans
|
|
Phénomènes et eczéma réduits
Délai: 3 ans
|
Réduction des marqueurs de laboratoire (nombre et titre d'anticorps lorsqu'ils sont disponibles) et / ou des manifestations cliniques de l'auto-immunité, telles qu'évaluées par des auto-anticorps spécifiques à des organes et systémiques, l'imagerie et le suivi clinique, par rapport aux antécédents cliniques.
Réduction de l'eczéma tel qu'évalué par score clinique
|
3 ans
|
|
Amélioration de la qualité de vie
Délai: 3 ans
|
Amélioration de la qualité de vie, mesurée après la première année de traitement par hospitalisation réduite, exigence réduite des médicaments, fréquentation scolaire, activités sociales.
|
3 ans
|
|
Greffe multiligne des cellules génétiquement corrigées
Délai: 3 ans
|
≥0,04 VCN / cellule sur toutes les sous-populations de cellules de moelle périphérique et / ou de moelle osseuse disponibles (sous-populations BM: Glya +, CD15 +, CD61 +, CD3 +, CD19 +, CD56 +; sous-populations PB: CD15 +, CD19 +, CD56 +)
|
3 ans
|
|
Sécurité globale du traitement
Délai: 8 ans
|
Enregistrement d'AE, AR, SAE / SAR, UAR, SUSAR
|
8 ans
|
Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
20 avril 2010
Achèvement primaire (Réel)
4 octobre 2023
Achèvement de l'étude (Réel)
4 octobre 2023
Dates d'inscription aux études
Première soumission
23 décembre 2011
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
18 janvier 2012
Première publication (Estimé)
24 janvier 2012
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
4 avril 2025
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
17 mars 2025
Dernière vérification
1 mars 2025
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies d'immunodéficience primaire
- Cytopénie
- Processus pathologiques
- Maladies génétiques, innées
- Maladies du système immunitaire
- Maladie
- Troubles leucocytaires
- Maladies hématologiques
- Syndromes d'immunodéficience
- Troubles de la coagulation sanguine
- Troubles hémorragiques
- Maladies génétiques liées à l'X
- Troubles de la coagulation sanguine, héréditaires
- Leucopénie
- Lymphopénie
- Syndrome
- Syndrome de Wiskott-Aldrich
Autres numéros d'identification d'étude
- 201228
- 2009-017346-32 (Numéro EudraCT)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .