Thérapie génique pour le syndrome de Wiskott-Aldrich (TIGET-WAS)
29 janvier 2024 mis à jour par: Fondazione Telethon
Un essai clinique de phase I/II sur la thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques pour le syndrome de Wiskott-Aldrich
Il s'agit d'un protocole de phase I/II pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du transfert de gène WAS dans des cellules souches/progénitrices hématopoïétiques pour le traitement du syndrome de Wiskott Aldrich.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) est un déficit immunitaire primaire lié à l'X causé par des mutations du gène WAS qui code pour la protéine WAS (WASP), un régulateur du cytosquelette qui s'exprime exclusivement dans les cellules hématopoïétiques.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
8
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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-
Milan, Italie, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
Diagnostic de WAS défini par une mutation génétique et au moins un des critères suivants :
- Mutation WAS sévère
- Absence d'expression de WASP
- Score clinique sévère (score clinique de Zhu ≥ 3
- Pas de donneur frère/soeur HLA-identique
Recherche négative d'un donneur non apparenté compatible (10/10) ou d'un donneur de sang de cordon non apparenté adéquat (5-6/6) dans les 4 à 6 mois
- Patients de > 5 ans qui ne sont pas candidats à une allogreffe non apparentée en fonction des conditions cliniques.
- Consentement éclairé signé par le parent/tuteur/patient.
Critère d'exclusion:
- Patients positifs pour l'infection par le VIH.
- Patients atteints de néoplasie.
- Patients présentant des altérations cytogénétiques typiques du SMD/LAM.
- Patients présentant des fonctions d'organes cibles ou toute autre maladie grave qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.
- Patients ayant subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques au cours des 6 derniers mois.
- Patients ayant subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec preuve de cellules résiduelles provenant du donneur.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Thérapie génique OTL-103
Les sujets éligibles recevront une perfusion intraveineuse (IV) de thérapie génique OTL-103.
Les sujets affectés par le WAS qui n'ont pas de donneur compatible pour la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques seront inclus
|
OTL-103 est une cellule CD34+ autologue prélevée dans la moelle osseuse et/ou le sang périphérique et transduite avec un vecteur lentiviral codant pour la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Sécurité liée au régime de conditionnement
Délai: Deux mois après la thérapie génique
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Absence d'échec de prise de greffe ou d'aplasie prolongée (2, pour NCI métabolique/laboratoire > 3)
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Deux mois après la thérapie génique
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Sécurité du transfert de gène de lentivirus dans HSC
Délai: 3 années
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Innocuité et tolérabilité à court terme de l'infusion de cellules transduites par des lentivirus - innocuité à long terme de l'infusion de cellules transduites par des lentivirus (absence de lentivirus compétent pour la réplication (RCL) et prolifération clonale anormale).
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3 années
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Greffe soutenue de cellules souches hématopoïétiques génétiquement corrigées dans le sang périphérique et/ou dans la moelle osseuse
Délai: 1 an
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≥ 0,04 Nombre de copies vectorielles (VCN)/cellule dans la moelle osseuse CD34+ ou ≥0,1 VCN/cellule dans les lymphocytes T du sang périphérique
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1 an
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Expression de WASP dérivé de vecteurs
Délai: 1 an
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Détection de l'expression WASP dérivée de vecteurs par analyses FACS et/ou Western Blot
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1 an
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Fonctions améliorées des lymphocytes T
Délai: 3 années
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Amélioration de la prolifération des lymphocytes T in vitro et/ou de la sécrétion d'IL-2 lors de la stimulation avec un anti-CD3i par rapport aux valeurs pré-génothérapie.
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3 années
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Réponses spécifiques à l'antigène à la vaccination
Délai: >1an
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Capacité à monter une réponse humorale aux antigènes nominaux, y compris les anticorps dirigés contre les antigènes dépendants des lymphocytes T (anatoxine tétanique) et les antigènes polysaccharidiques non conjugués (Peumococcus, Meningococcus), mesurés après la vaccination (prévu > 1 an après la thérapie génique).
Réponse cellulaire positive à l'anatoxine tétanique après vaccination mesurée par une réponse proliférative in vitro > 1 an après la thérapie génique.
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>1an
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Amélioration de la numération plaquettaire et de la normalisation du MPV
Délai: 3 années
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Augmentation soutenue du nombre de plaquettes par rapport à la ligne de base, analyse du profil longitudinal individuel
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3 années
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La survie globale
Délai: 3 années
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Nombre de patients vivants tout au long de l'essai
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3 années
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Absence de réponse immunitaire au transgène
Délai: 3 années
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Analyse par immunotransfert
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3 années
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Réduction de la fréquence des infections graves
Délai: 3 années
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Diminution du nombre d'infections sévères évaluée dans la deuxième et la troisième année après le traitement par les antécédents cliniques, les examens physiques complets, les tests hématologiques et microbiologiques.
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3 années
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Réduction des épisodes d'ecchymoses et de saignements
Délai: 3 années
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Réduction des ecchymoses et/ou des manifestations hémorragiques lorsqu'elles sont présentes, évaluées par la surveillance clinique, par rapport aux antécédents cliniques
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3 années
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Diminution des phénomènes d'auto-immunité et de l'eczéma
Délai: 3 années
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Réduction des marqueurs de laboratoire (nombre et titre d'anticorps lorsqu'ils sont disponibles) et/ou des manifestations cliniques de l'auto-immunité, évaluées par les auto-anticorps spécifiques d'organes et systémiques, l'imagerie et le suivi clinique, par rapport aux antécédents cliniques.
Réduction de l'eczéma évaluée par le score clinique
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3 années
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Amélioration de la qualité de vie
Délai: 3 années
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Amélioration de la qualité de vie, mesurée après la première année de traitement par une réduction des hospitalisations, des besoins réduits en médicaments, de la fréquentation scolaire, des activités sociales.
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3 années
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Greffe multilignée de cellules génétiquement corrigées
Délai: 3 années
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≥0,04 VCN/cellule sur toutes les sous-populations disponibles de sang périphérique et/ou de cellules de moelle osseuse (sous-populations BM : GlyA+, CD15+, CD61+, CD3+, CD19+, CD56+ ; sous-populations PB : CD15+, CD19+, CD56+)
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3 années
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Sécurité globale du traitement
Délai: 8 années
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Enregistrement AE, AR, SAE/SAR, UAR, SUSAR
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8 années
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
20 avril 2010
Achèvement primaire (Réel)
3 octobre 2018
Achèvement de l'étude (Réel)
4 octobre 2023
Dates d'inscription aux études
Première soumission
23 décembre 2011
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
18 janvier 2012
Première publication (Estimé)
24 janvier 2012
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
31 janvier 2024
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
29 janvier 2024
Dernière vérification
1 janvier 2024
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies du système immunitaire
- Maladie
- Maladies hématologiques
- Troubles de la coagulation sanguine, héréditaires
- Troubles hémorragiques
- Maladies génétiques, innées
- Maladies génétiques liées à l'X
- Troubles de la coagulation sanguine
- Leucopénie
- Troubles leucocytaires
- Maladies d'immunodéficience primaire
- Lymphopénie
- Syndrome
- Syndrome de Wiskott-Aldrich
Autres numéros d'identification d'étude
- 201228
- 2009-017346-32 (Numéro EudraCT)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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Soma JyonouchiBaylor College of MedicineComplétéThrombocytopénie liée à l'X | Syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)États-Unis
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CellabMEDRecrutementGliome malin récurrentCorée, République de
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TakedaActif, ne recrute pas
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Peptomyc S.L.RésiliéCancer du pancréas | Tumeurs solides avancées | CRCEspagne
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Cellestia Biotech AGRésiliéCancer du sein | Carcinome adénoïde kystique | Carcinome hépatocellulaire | Cancer colorectal | Ostéosarcome | Lymphome non hodgkinien | Tumeur glomique, maligne | GRANDÉtats-Unis, Espagne, Corée, République de, Allemagne, France, Suisse
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Homology Medicines, IncRésiliéPhénylcétonurie | Phénylcétonuries | Carence en HAPÉtats-Unis