Gentherapie voor het Wiskott-Aldrich-syndroom (TIGET-WAS)
17 maart 2025 bijgewerkt door: Fondazione Telethon
Een fase I/II klinisch onderzoek naar gentherapie met hematopoëtische stamcellen voor het Wiskott-Aldrich-syndroom
Dit is fase I/II-protocol om de veiligheid en werkzaamheid van WAS-genoverdracht naar hematopoëtische stamcellen/voorlopercellen voor de behandeling van het Wiskott-Aldrich-syndroom te evalueren.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Syndroom van Wiskott-Aldrich (WAS) is een X-gebonden primaire immunodeficiëntie die wordt veroorzaakt door mutaties in het WAS-gen dat codeert voor het WAS-eiwit (WASP), een cytoskeletregulator die uitsluitend tot expressie wordt gebracht in hematopoëtische cellen.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
8
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Milan, Italië, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Diagnose van WAS gedefinieerd door genetische mutatie en ten minste een van de volgende criteria:
- Ernstige WAS-mutatie
- Afwezigheid van WASP-expressie
- Ernstige klinische score (Zhu klinische score ≥ 3
- Geen HLA-identieke broer of zus donor
Negatieve zoektocht naar een gematchte niet-verwante donor (10/10) of een geschikte niet-verwante navelstrengbloeddonor (5-6/6) binnen 4-6 maanden
- Patiënten ouder dan 5 jaar die op basis van klinische omstandigheden niet in aanmerking komen voor niet-gerelateerde allogene transplantatie.
- Ouder/voogd/patiënt ondertekende geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten positief voor HIV-infectie.
- Patiënten getroffen door neoplasie.
- Patiënten met cytogenetische veranderingen die kenmerkend zijn voor MDS/AML.
- Patiënten met eindorgaanfuncties of een andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
- Patiënten die in de voorgaande 6 maanden een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan.
- Patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan met bewijs van restcellen van donoroorsprong.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: TLT003 -gentherapie
In aanmerking komende proefpersonen ontvangen intraveneuze (IV) infusie van TLT003 -gentherapie.
De door de proefpersonen getroffen was die geen geschikte bijpassende donor hebben voor allogene hematopoietische stamceltransplantatie zal worden opgenomen
|
TLT003 is een autologe CD34+ -cellen verzameld uit beenmerg en/of perifeer bloed en getransduceerd met een lentivirale vector die codeert
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid van verminderde conditioneringsregime
Tijdsspanne: Follow -upfase - Mediane duur: 11,1 jaar (bereik: 8.01 -13,3 jaar)
|
De afwezigheid van langdurige aplasie (gedefinieerd als ANC <0,5 × 10^9/l [<500/μl] op dag +60, zonder bewijs van BM -herstel en het vereisen van back -uptoediening) werd aangenomen als een aantoont van de veiligheid van het RIC -regimen.
|
Follow -upfase - Mediane duur: 11,1 jaar (bereik: 8.01 -13,3 jaar)
|
|
Veiligheid van lentivirus -genoverdracht naar HSC
Tijdsspanne: Na 48 uur na telethon003 infusie
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van lentivirale getransduceerde celinfusie.
Dit zal worden geëvalueerd op basis van bijwerkingen die rapporteren en monitoren van de systemische reacties op celinfusie.
|
Na 48 uur na telethon003 infusie
|
|
Langdurige transplantatie van genetisch gecorrigeerde hematopoietische stamcellen in perifeer bloed en/of in beenmerg
Tijdsspanne: op 1 jaar na telethon003 infusie
|
Enraftment wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van gen gemodificeerde cellen in de BM- of PB -compartimenten. De belangrijkste indicator voor gencorrectie is detectie van de was LVV -sequenties in de HSPC's en hun nageslacht. De VCN, het gemiddelde aantal geïntegreerde kopieën van de vectorsequenties per celgenoom, werd gemeten met behulp van PCR-gebaseerde methoden in DNA-monsters geëxtraheerd uit BM- en PB-celpopulaties bij verschillende tijdstippen na de behandeling. Adequate transplantatie werd gedefinieerd als ≥0,04 VCN/cel in BM CD34+ -cellen of ≥0,01 VCN/cel in PB CD3+ -cellen. |
op 1 jaar na telethon003 infusie
|
|
Aanwezigheid van detecteerbare vector-afgeleide wesp
Tijdsspanne: Mediane duur: 11,1 jaar (bereik: 8.01 -13,3 jaar)
|
Het percentage proefpersonen dat het aandeel PB -cellen dat WAP tot expressie brengt, werd beoordeeld door flowcytometrie -analyse.
|
Mediane duur: 11,1 jaar (bereik: 8.01 -13,3 jaar)
|
|
Verbeterde T-celfuncties
Tijdsspanne: Follow -upfase - Mediane duur: 11,1 jaar (bereik: 8.01 -13,3 jaar)
|
Verbetering van in vitro T-celproliferatie werd beoordeeld bij stimulatie met 3 doses anti-geïmbiliseerde CD3 (CD3I) monoklonale antilichamen ≥1 jaar na telethon003-infusie (in vergelijking met pre-GT-waarden) in PBMC en/of T-celllijnen.
De mate van correctie werd geëvalueerd met betrekking tot gezonde controles.
|
Follow -upfase - Mediane duur: 11,1 jaar (bereik: 8.01 -13,3 jaar)
|
|
Antigeen-specifieke reacties op vaccinatie
Tijdsspanne: Follow -upfase - Mediane duur: 11,1 jaar (bereik: 8.01 -13,3 jaar)
|
Het vermogen om een beschermende humorale respons op te zetten op ten minste 4 van de 5 nominale antigenen, waaronder antilichamen tegen T-celafhankelijke antigenen en geconjugeerde of niet-geconjugeerde polysacharide-antigenen werd gemeten na vaccinatie (gepland> 1 jaar na telethon003-infusie).
Als de resultaten beschikbaar waren op n <5 antigenen, werd de regel van ten minste N-1 toegepast om succes te definiëren.
|
Follow -upfase - Mediane duur: 11,1 jaar (bereik: 8.01 -13,3 jaar)
|
|
Verbeterde aantal bloedplaatjes en MPV -normalisatie
Tijdsspanne: Tot 3 jaar na Telethon003 Infusie
|
Aanhoudende toename van het aantal bloedplaatjes in vergelijking met de basislijn, het analyseren van het individuele longitudinale profiel
|
Tot 3 jaar na Telethon003 Infusie
|
|
Algemene overleving
Tijdsspanne: Follow -upfase - Mediane duur: 11,1 jaar (bereik: 8.01 -13,3 jaar)
|
De overleving van de deelnemers werd gedurende het onderzoek gecontroleerd.
|
Follow -upfase - Mediane duur: 11,1 jaar (bereik: 8.01 -13,3 jaar)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Gebrek aan immuunrespons op transgen
Tijdsspanne: Tot 3 jaar na Telethon003 Infusie
|
Anti-wasp en anti-HIV-1-antilichamen (anti-P24) werden gevolgd om de respons op transgen en op vector te evalueren.
|
Tot 3 jaar na Telethon003 Infusie
|
|
Verminderde frequentie van ernstige infecties
Tijdsspanne: Tot 3 jaar na Telethon003 Infusie
|
Afname van het aantal ernstige infecties zoals geëvalueerd in het tweede en derde jaar na de behandeling door de klinische geschiedenis, volledige lichamelijke onderzoeken, hematologische en microbiologische tests.
|
Tot 3 jaar na Telethon003 Infusie
|
|
Verminderde kneuzings- en bloedende afleveringen
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Vermindering van kneuzings- en/of bloedingsmanifestaties indien aanwezig, zoals beoordeeld door klinische monitoring, vergeleken met klinische geschiedenis
|
3 jaar
|
|
Verminderde auto -immuniteitsfenomenen en eczeem
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Vermindering van laboratoriummarkers (nummer en titer van antilichaam indien beschikbaar) en/of klinische manifestaties van auto-immuniteit, zoals geëvalueerd door orgelspecifieke en systemische auto-antilichamen, beeldvorming en klinische follow-up, vergeleken met klinische geschiedenis.
Vermindering van eczeem zoals geëvalueerd door klinische score
|
3 jaar
|
|
Verbeterde kwaliteit van leven
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Verbeterde kwaliteit van leven, gemeten na het eerste jaar van de behandeling door verminderde ziekenhuisopname, verminderde eis van drugs, schoolbezoek, sociale activiteiten.
|
3 jaar
|
|
Multilineage -entraftatie van genetisch gecorrigeerde cellen
Tijdsspanne: 3 jaar
|
≥0,04 VCN/cel op alle beschikbare perifere bloed- en/of beenmergcel subpopulaties (BM -subpopulaties: Glya+, CD15+, CD61+, CD3+, CD19+, CD56+; PB -subpopulaties: CD15+, CD19+, CD56+)
|
3 jaar
|
|
Algehele veiligheid van de behandeling
Tijdsspanne: 8 jaar
|
Opname van AE, AR, SAE/SAR, UAR, SUSAR
|
8 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Medewerkers
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
20 april 2010
Primaire voltooiing (Werkelijk)
4 oktober 2023
Studie voltooiing (Werkelijk)
4 oktober 2023
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
23 december 2011
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
18 januari 2012
Eerst geplaatst (Geschat)
24 januari 2012
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
4 april 2025
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
17 maart 2025
Laatst geverifieerd
1 maart 2025
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Primaire immunodeficiëntieziekten
- Cytopenie
- Pathologische processen
- Genetische ziekten, aangeboren
- Ziekten van het immuunsysteem
- Ziekte
- Leukocytenstoornissen
- Hematologische ziekten
- Immunologische deficiëntie syndromen
- Bloedstollingsstoornissen
- Hemorragische aandoeningen
- Genetische ziekten, X-gekoppeld
- Bloedstollingsstoornissen, geërfd
- Leukopenie
- Lymfopenie
- Syndroom
- Wiskott-Aldrich-syndroom
Andere studie-ID-nummers
- 201228
- 2009-017346-32 (EudraCT-nummer)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .