Terapia gênica para síndrome de Wiskott-Aldrich (TIGET-WAS)
17 de março de 2025 atualizado por: Fondazione Telethon
Um ensaio clínico de fase I/II da terapia genética com células-tronco hematopoiéticas para a síndrome de Wiskott-Aldrich
Este é o protocolo de fase I/II para avaliar a segurança e a eficácia da transferência do gene WAS para células-tronco/progenitoras hematopoiéticas para o tratamento da Síndrome de Wiskott Aldrich.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) é uma imunodeficiência primária ligada ao cromossomo X causada por mutações no gene WAS que codifica a proteína WAS (WASP), um regulador do citoesqueleto expresso exclusivamente em células hematopoiéticas.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
8
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Milan, Itália, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
Diagnóstico de WAS definido por mutação genética e pelo menos um dos seguintes critérios:
- Mutação WAS grave
- Ausência de expressão WASP
- Pontuação clínica grave (escore clínico de Zhu ≥ 3
- Nenhum doador irmão HLA idêntico
Busca negativa por um doador não aparentado compatível (10/10) ou um doador adequado de sangue de cordão não aparentado (5-6/6) dentro de 4-6 meses
- Pacientes com mais de 5 anos de idade que não são candidatos a transplante alogênico não relacionado com base em condições clínicas.
- Os pais/responsável/paciente assinaram o consentimento informado.
Critério de exclusão:
- Pacientes positivos para infecção pelo HIV.
- Pacientes acometidos por neoplasia.
- Pacientes com alterações citogenéticas típicas de SMD/AML.
- Pacientes com funções de órgãos-alvo ou qualquer outra doença grave que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.
- Pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas nos últimos 6 meses.
- Pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas com evidência de células residuais de origem do doador.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: TLT003 Terapia genética
Os sujeitos elegíveis receberão infusão intravenosa (iv) da terapia do gene TLT003.
Os indivíduos afetados por quem não tem um doador correspondente adequado para transplante de células -tronco hematopoiéticas alogênicas será incluído
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O TLT003 é uma células CD34+ autólogas coletadas da medula óssea e/ou sangue periférico e transduzido com um vetor lentiviral que codifica a síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Segurança de regime de condicionamento reduzido
Prazo: Fase de acompanhamento - Duração mediana: 11,1 anos (intervalo: 8,01 -13,3 anos)
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A ausência de aplasia prolongada (definida como ANC <0,5 × 10^9/L [<500/μL] no dia +60, sem evidência de recuperação de BM e requer administração de backup) foi assumida como demonstrando a segurança do regime RIC.
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Fase de acompanhamento - Duração mediana: 11,1 anos (intervalo: 8,01 -13,3 anos)
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Segurança da transferência de genes lentivírus para HSC
Prazo: Após 48 horas após a infusão de Telethon003
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Segurança e tolerabilidade da infusão celular transduzida por lentiviral.
Isso será avaliado com base no relatório de eventos adversos e monitoramento das reações sistêmicas à infusão de células.
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Após 48 horas após a infusão de Telethon003
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Enxerto sustentado de células -tronco hematopoiéticas geneticamente corrigidas no sangue periférico e/ou na medula óssea
Prazo: 1 ano após a infusão de Telethon003
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O enxerto é caracterizado pela presença de células modificadas do gene nos compartimentos BM ou Pb. O principal indicador da correção de genes é a detecção das seqüências de LVV nos HSPCs e sua progênie. O VCN, que é o número médio de cópias integradas das sequências vetoriais por genoma celular, foi medido usando métodos baseados em PCR em amostras de DNA extraídas das populações de células BM e PB em vários pontos de tempo após o tratamento. O enxerto adequado foi definido como ≥0,04 vcn/célula em células BM CD34+ ou ≥0,01 vcn/célula em células Pb CD3+. |
1 ano após a infusão de Telethon003
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Presença de vespa de vetor detectável
Prazo: Duração mediana: 11,1 anos (intervalo: 8,01 -13,3 anos)
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A porcentagem de indivíduos que apresentam a proporção de células Pb que expressam WASP foi avaliada por análise de citometria de fluxo.
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Duração mediana: 11,1 anos (intervalo: 8,01 -13,3 anos)
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Funções aprimoradas de células T.
Prazo: Fase de acompanhamento - Duração mediana: 11,1 anos (intervalo: 8,01 -13,3 anos)
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A melhora na proliferação de células T in vitro foi avaliada após a estimulação com 3 doses de anticorpos monoclonais CD3 (CD3i) anti-imobilizados ≥1 ano após a infusão de Telethon003 (em comparação com os valores pré-GT) nas linhas de PBMC e/ou células T.
O grau de correção foi avaliado em relação a controles saudáveis.
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Fase de acompanhamento - Duração mediana: 11,1 anos (intervalo: 8,01 -13,3 anos)
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Respostas específicas de antígeno à vacinação
Prazo: Fase de acompanhamento - Duração mediana: 11,1 anos (intervalo: 8,01 -13,3 anos)
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A capacidade de montar uma resposta humoral protetora para pelo menos 4 dos 5 antígenos nominais, incluindo anticorpos para antígenos dependentes de células T e antígenos polissacarídeos conjugados ou não conjugados, foi medido após a vacinação (planejado> 1 ano após a infusão de Telethon003).
Se os resultados estivessem disponíveis em n <5 antígenos, a regra de pelo menos N-1 se aplicava para definir o sucesso.
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Fase de acompanhamento - Duração mediana: 11,1 anos (intervalo: 8,01 -13,3 anos)
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Contagem aprimorada de plaquetas e normalização do MPV
Prazo: Até 3 anos após a infusão de Telethon003
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Aumento sustentado na contagem de plaquetas em comparação com a linha de base, analisando o perfil longitudinal individual
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Até 3 anos após a infusão de Telethon003
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Sobrevivência geral
Prazo: Fase de acompanhamento - Duração mediana: 11,1 anos (intervalo: 8,01 -13,3 anos)
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A sobrevivência dos participantes foi monitorada ao longo do estudo.
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Fase de acompanhamento - Duração mediana: 11,1 anos (intervalo: 8,01 -13,3 anos)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Falta de resposta imune ao transgene
Prazo: Até 3 anos após a infusão de Telethon003
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Os anticorpos anti-WASP e anti-HIV-1 (anti-P24) foram monitorados para avaliar a resposta ao transgene e ao vetor, respectivamente.
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Até 3 anos após a infusão de Telethon003
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Frequência reduzida de infecções graves
Prazo: Até 3 anos após a infusão de Telethon003
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Diminuição do número de infecções graves, avaliadas no segundo e terceiro ano após o tratamento pela história clínica, exames físicos completos, testes hematológicos e microbiológicos.
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Até 3 anos após a infusão de Telethon003
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Episódios de hematomas e sangramentos reduzidos
Prazo: 3 anos
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Redução nas manifestações de hematomas e/ou sangramentos quando presentes, conforme avaliado pelo monitoramento clínico, em comparação com a história clínica
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3 anos
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Fenômenos de autoimunidade reduzida e eczema
Prazo: 3 anos
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Redução nos marcadores de laboratório (número e título de anticorpo, quando disponíveis) e/ou manifestações clínicas de autoimunidade, avaliadas por autoanticorpos específicos e sistêmicos específicos de órgãos, imagem e acompanhamento clínico, em comparação com a história clínica.
Redução no eczema, avaliado por pontuação clínica
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3 anos
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Melhor qualidade de vida
Prazo: 3 anos
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A melhoria da qualidade de vida, medida após o primeiro ano de tratamento por hospitalização reduzida, exigência reduzida de medicamentos, frequência escolar, atividades sociais.
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3 anos
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Enxerto multilineador de células geneticamente corrigidas
Prazo: 3 anos
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≥0,04 VCN/célula em todas as subpopulações de células periféricas e/ou medula óssea
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3 anos
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Segurança geral do tratamento
Prazo: 8 anos
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Gravação de AE, AR, SAE/SAR, UAR, Susar
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8 anos
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
20 de abril de 2010
Conclusão Primária (Real)
4 de outubro de 2023
Conclusão do estudo (Real)
4 de outubro de 2023
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
23 de dezembro de 2011
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
18 de janeiro de 2012
Primeira postagem (Estimado)
24 de janeiro de 2012
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
4 de abril de 2025
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
17 de março de 2025
Última verificação
1 de março de 2025
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças de Imunodeficiência Primária
- Citopenia
- Processos Patológicos
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças do sistema imunológico
- Doença
- Distúrbios leucocitários
- Doenças Hematológicas
- Síndromes de Deficiência Imunológica
- Distúrbios da Coagulação Sanguínea
- Distúrbios hemorrágicos
- Doenças Genéticas, Ligadas ao X
- Distúrbios da Coagulação Sanguínea, Herdados
- Leucopenia
- Linfopenia
- Síndrome
- Síndrome de Wiskott-Aldrich
Outros números de identificação do estudo
- 201228
- 2009-017346-32 (Número EudraCT)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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