Wiskott-Aldrich 症候群の遺伝子治療 (TIGET-WAS)
2025年3月17日 更新者：Fondazione Telethon
Wiskott-Aldrich 症候群に対する造血幹細胞遺伝子治療の第 I/II 相臨床試験
これは、ウィスコット アルドリッチ症候群の治療のための造血幹細胞/前駆細胞への WAS 遺伝子導入の安全性と有効性を評価するための第 I/II 相プロトコルです。
調査の概要
詳細な説明
Wiskott-Aldrich 症候群 (WAS) は、造血細胞でのみ発現する細胞骨格調節因子である WAS タンパク質 (WASP) をコードする WAS 遺伝子の変異によって引き起こされる X 連鎖性原発性免疫不全症です。
研究の種類
介入
入学 (実際)
8
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Milan、イタリア、20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
-遺伝子変異および以下の基準の少なくとも1つによって定義されるWASの診断：
- 重度の WAS 変異
- WASP発現の欠如
- -重度の臨床スコア（Zhu臨床スコア≥3
- HLAが同一の同胞ドナーなし
4～6か月以内に一致した血縁関係のないドナー（10/10）または十分な血縁関係のない臍帯血ドナー（5～6/6）のネガティブ検索
- -臨床状態に基づいて無関係な同種移植の候補ではない5歳以上の患者。
- 親/保護者/患者が署名したインフォームドコンセント。
除外基準:
- -HIV感染が陽性の患者。
- 新生物の影響を受けた患者。
- MDS/AMLに典型的な細胞遺伝学的変化のある患者。
- -末端器官機能またはその他の重篤な疾患を有する患者 治験責任医師の判断により、患者をこの研究への参加に不適切にする。
- -過去6か月間に同種造血幹細胞移植を受けた患者。
- 同種造血幹細胞移植を受けた患者で、ドナー由来の細胞が残存している証拠。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：TLT003遺伝子治療
適格な被験者は、TLT003遺伝子治療の静脈内（IV）注入を受けます。
影響を受けた被験者は、同種造血幹細胞移植に適したマッチドナーを持っていない人が含まれます
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TLT003は、骨髄および/または末梢血から収集された自家CD34+細胞であり、ウィコット・アルドリッチ症候群（WES）タンパク質をコードするレンチウイルスベクターで導入されました
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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縮小コンディショニングレジメンの安全性
時間枠：フォローアップ段階 - 期間中央値：11。1年（範囲：8.01 -13.3年）
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長時間のアプラシア（BM回復の証拠がなく、バックアップ投与を必要とする証拠なしで、+60日目にANC <0.5×10^9/L [<500/μL]と定義されている）の欠如は、RICレジメンの安全性を実証すると想定されています。
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フォローアップ段階 - 期間中央値：11。1年（範囲：8.01 -13.3年）
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レンチウイルス遺伝子の安全性HSCへの移行
時間枠：Telethon003注入の48時間後
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レンチウイルス移動細胞注入の安全性と忍容性。
これは、細胞注入に対する全身反応の報告と監視に基づいて評価されます。
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Telethon003注入の48時間後
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末梢血および/または骨髄における遺伝的に修正された造血幹細胞の持続的な生着
時間枠：Telethon003注入の1年後
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生着は、BMまたはPBコンパートメントに遺伝子修飾細胞の存在によって特徴付けられます。 遺伝子補正の主な指標は、HSPCSおよびその子孫のLVV配列の検出です。 細胞ゲノムあたりのベクター配列の統合コピーの平均数であるVCNは、治療後のさまざまな時点でBMおよびPB細胞集団から抽出されたDNAサンプルのPCRベースの方法を使用して測定されました。 適切な生着は、BM CD34+細胞の0.04 VCN/セル以上、またはPB CD3+細胞の0.01 VCN/セルのいずれかとして定義されました。 |
Telethon003注入の1年後
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検出可能なベクター由来WASPの存在
時間枠：期間中央値：11。1年（範囲：8.01 -13.3年）
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WASPを発現するPB細胞の割合を提示する被験者の割合は、フローサイトメトリー分析によって評価されました。
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期間中央値：11。1年（範囲：8.01 -13.3年）
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改善されたT細胞関数
時間枠：フォローアップ段階 - 期間中央値：11。1年（範囲：8.01 -13.3年）
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In vitro T細胞増殖の改善は、PBMCおよび/またはT細胞系統のTelethon003注入後（Pre-GT値と比較して）1年以上後の3用量の抗動的CD3（CD3I）モノクローナル抗体で刺激時に評価されました。
補正の程度は、健康なコントロールに関して評価されました。
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フォローアップ段階 - 期間中央値：11。1年（範囲：8.01 -13.3年）
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ワクチン接種に対する抗原特異的反応
時間枠：フォローアップ段階 - 期間中央値：11。1年（範囲：8.01 -13.3年）
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T細胞依存抗原に対する抗体を含む5つの公称抗原のうち少なくとも4つに保護的な体液反応を取り付け、ワクチン接種後（Telethon003注入後1年> 1年）。
n <5抗原で結果が利用可能である場合、少なくともn-1のルールが成功を定義するために適用されました。
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フォローアップ段階 - 期間中央値：11。1年（範囲：8.01 -13.3年）
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血小板数とMPV正規化の改善
時間枠：Telethon003注入から最大3年後
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ベースラインと比較して血小板数の持続的な増加、個々の縦方向のプロファイルを分析する
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Telethon003注入から最大3年後
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全生存
時間枠：フォローアップ段階 - 期間中央値：11。1年（範囲：8.01 -13.3年）
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参加者の生存は、研究を通して監視されました。
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フォローアップ段階 - 期間中央値：11。1年（範囲：8.01 -13.3年）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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導入遺伝子に対する免疫反応の欠如
時間枠：Telethon003注入から最大3年後
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抗ワスプおよび抗HIV-1抗体（抗P24）を監視して、それぞれ導入遺伝子とベクターに対する反応を評価しました。
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Telethon003注入から最大3年後
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重度の感染症の頻度の低下
時間枠：Telethon003注入から最大3年後
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臨床歴、完全な身体検査、血液学的および微生物学的検査による治療後2年目と3年目に評価された重度の感染症の数の減少。
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Telethon003注入から最大3年後
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あざと出血エピソードの減少
時間枠：3年
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臨床既往歴と比較して、臨床モニタリングによって評価されるように、存在する場合のあざや出血の症状の減少
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3年
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自己免疫現象と湿疹の減少
時間枠：3年
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臨床歴と比較して、臓器特異的および全身性自己抗体、イメージング、臨床的追跡調査によって評価される、実験室マーカー（利用可能な場合は抗体の数と抗体の数と力価）および/または自己免疫の臨床症状の減少。
臨床スコアによって評価される湿疹の減少
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3年
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生活の質の向上
時間枠：3年
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入院の減少、麻薬の要件の減少、学校への出席、社会活動により、治療の最初の年の後に測定された生活の質の向上。
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3年
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遺伝的に修正された細胞の多重化生着
時間枠：3年
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利用可能なすべての末梢血および/または骨髄細胞の亜集団上の0.04 VCN/セル（BM亜集団：GLYA+、CD15+、CD61+、CD3+、CD19+、CD56+; PB亜集団：CD15+、CD19+、CD56+）
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3年
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治療の全体的な安全
時間枠：8年
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AE、AR、SAE/SAR、UAR、スーザーの記録
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8年
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2010年4月20日
一次修了 (実際)
2023年10月4日
研究の完了 (実際)
2023年10月4日
試験登録日
最初に提出
2011年12月23日
QC基準を満たした最初の提出物
2012年1月18日
最初の投稿 (推定)
2012年1月24日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2025年4月4日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2025年3月17日
最終確認日
2025年3月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 201228
- 2009-017346-32 (EudraCT番号)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
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