Wiskott-Aldrich 综合征的基因治疗 (TIGET-WAS)
2025年3月17日 更新者：Fondazione Telethon
造血干细胞基因治疗 Wiskott-Aldrich 综合征的 I/II 期临床试验
这是 I/II 期方案，用于评估将 WAS 基因转移到造血干细胞/祖细胞中以治疗 Wiskott Aldrich 综合征的安全性和有效性。
研究概览
详细说明
Wiskott-Aldrich 综合征 (WAS) 是由编码 WAS 蛋白 (WASP) 的 WAS 基因突变引起的 X 连锁原发性免疫缺陷，WAS 蛋白是一种仅在造血细胞中表达的细胞骨架调节因子。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
8
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Milan、意大利、20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
由基因突变和至少以下标准之一定义的 WAS 诊断：
- 严重的WAS突变
- 没有黄蜂表达
- 严重临床评分（Zhu临床评分≥3
- 没有 HLA 相同的同胞供体
在 4-6 个月内对匹配的无关供体 (10/10) 或足够的无关脐带血供体 (5-6/6) 进行阴性搜索
- 根据临床情况不适合无关同种异体移植的年龄 > 5 岁的患者。
- 父母/监护人/患者签署知情同意书。
排除标准：
- HIV 感染呈阳性的患者。
- 受肿瘤影响的患者。
- 具有典型 MDS/AML 细胞遗传学改变的患者。
- 具有终末器官功能或任何其他严重疾病的患者，根据研究者的判断，这些疾病会使患者不适合参加本研究。
- 在过去 6 个月内接受过同种异体造血干细胞移植的患者。
- 接受同种异体造血干细胞移植并有供体来源残留细胞证据的患者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：TLT003基因治疗
符合条件的受试者将接受TLT003基因治疗的静脉内（IV）输注。
受主的受试者将包括没有合适的匹配供体的同种异体造血干细胞移植的受试者
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TLT003是一种自体CD34+细胞，从骨髓和/或外周血收集，并用编码Wiskott-Aldrich综合征（WAS）蛋白的慢病毒载体转导。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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减少调节方案的安全
大体时间：后期阶段 - 中间持续时间：11。1年（范围：8.01 -13.3岁）
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在+60天，没有延长的APLASIA（定义为ANC <0.5×10^9/L [<500/μL]，没有BM恢复的证据并需要备份给药）证明了RIC方案的安全性。
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后期阶段 - 中间持续时间：11。1年（范围：8.01 -13.3岁）
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慢病毒基因转移到HSC的安全性
大体时间：Telethon003输液后48小时后
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慢病毒转导的细胞输注的安全性和耐受性。
这将根据不良事件报告和监测系统反应对细胞输注的反应进行评估。
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Telethon003输液后48小时后
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在外周血和/或骨髓中持续植入遗传校正的造血干细胞
大体时间：Telethon003输液后的1年
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植入的特征是BM或PB室中存在基因修饰细胞。 基因校正的主要指标是检测HSPC及其后代中的LVV序列。 VCN是每个细胞基因组的载体序列的集成拷贝的平均数量，是使用基于PCR的方法在处理后从BM和PB细胞种群中提取的DNA样品中测量的。 足够的植入定义为BM CD34+细胞中的≥0.04VCN/细胞，或Pb CD3+细胞中的≥0.0.01VCN/细胞。 |
Telethon003输液后的1年
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存在可检测的载体衍生的黄蜂
大体时间：中间持续时间：11。1年（范围：8.01 -13.3岁）
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通过流式细胞仪分析评估表达黄蜂的PB细胞比例的受试者的百分比。
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中间持续时间：11。1年（范围：8.01 -13.3岁）
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改进的T细胞功能
大体时间：后期阶段 - 中间持续时间：11。1年（范围：8.01 -13.3岁）
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在Telethon003输注后≥1年（与GT值相比，PBMC和/或T-Cell系列），用3剂抗弹药的CD3（CD3I）单克隆抗体刺激后，评估了体外T细胞增殖的改善。
评估了有关健康对照的校正程度。
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后期阶段 - 中间持续时间：11。1年（范围：8.01 -13.3岁）
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抗原特异性反应对疫苗接种
大体时间：后期阶段 - 中间持续时间：11。1年（范围：8.01 -13.3岁）
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在疫苗接种后测量了5种名义抗原中至少4个名义抗原的保护性体液反应，包括对T细胞依赖性抗原的抗体和共轭或未结合的多糖抗原（疫苗接种后，疫苗后> 1年后> 1年后，TeleThOn003输液后进行了> 1年）。
如果在n <5抗原上可获得结果，则至少n-1的规则用于定义成功。
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后期阶段 - 中间持续时间：11。1年（范围：8.01 -13.3岁）
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改善了血小板计数和MPV归一化
大体时间：Telethon003输液后最多3年
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与基线相比，血小板计数持续增加，分析单个纵向轮廓
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Telethon003输液后最多3年
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总体生存
大体时间：后期阶段 - 中间持续时间：11。1年（范围：8.01 -13.3岁）
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在整个研究中，都监测了参与者的生存。
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后期阶段 - 中间持续时间：11。1年（范围：8.01 -13.3岁）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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缺乏对转基因的免疫反应
大体时间：Telethon003输液后最多3年
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监测抗-WASP和抗HIV-1抗体（抗P24），分别评估对转基因和对载体的反应。
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Telethon003输液后最多3年
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严重感染的频率降低
大体时间：Telethon003输液后最多3年
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通过临床病史，完成身体检查，血液学和微生物学检查的第二年和第三年评估的严重感染数量减少。
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Telethon003输液后最多3年
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减少瘀伤和出血情节
大体时间：3年
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与临床病史相比，通过临床监测评估时，存在瘀伤和/或出血表现
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3年
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自身免疫现象减少和湿疹
大体时间：3年
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与临床病史相比，通过器官特异性和系统的自身抗体，成像和临床随访评估的自身免疫性的降低（抗体的数量和滴度）和/或自身免疫的临床表现。
通过临床评分评估湿疹的降低
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3年
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改善生活质量
大体时间：3年
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改善生活质量，在治疗第一年后通过减少住院，毒品的需求减少，出勤，社交活动来衡量。
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3年
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遗传校正细胞的多琳植物
大体时间：3年
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所有可用的外周血和/或骨髓细胞亚群的≥0.04VCN/细胞（BM亚群：Glya+，CD15+，CD61+，CD61+，CD3+，CD19+，CD19+，CD56+; Pb亚群：CD15+，CD19+，CD19+，CD56+）
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3年
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治疗的总体安全
大体时间：8年
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录制AE，AR，SAE/SAR，UAR，SUSAR
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8年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2010年4月20日
初级完成 (实际的)
2023年10月4日
研究完成 (实际的)
2023年10月4日
研究注册日期
首次提交
2011年12月23日
首先提交符合 QC 标准的
2012年1月18日
首次发布 (估计的)
2012年1月24日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年4月4日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年3月17日
最后验证
2025年3月1日
更多信息
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其他研究编号
- 201228
- 2009-017346-32 (EudraCT编号)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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