Genterapi for Wiskott-Aldrich syndrom (TIGET-WAS)
17. mars 2025 oppdatert av: Fondazione Telethon
En fase I/II klinisk studie av hematopoetisk stamcelle-genterapi for Wiskott-Aldrichs syndrom
Dette er fase I/II-protokollen for å evaluere sikkerheten og effekten av WAS-genoverføring til hematopoetiske stam-/stamceller for behandling av Wiskott Aldrich-syndrom.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Wiskott-Aldrich syndrom (WAS) er en X-bundet primær immunsvikt forårsaket av mutasjoner i WAS-genet som koder for WAS-proteinet (WASP), en cytoskjelettregulator som utelukkende uttrykkes i hematopoietiske celler.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
8
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Milan, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Nei
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Diagnose av WAS definert av genetisk mutasjon og minst ett av følgende kriterier:
- Alvorlig WAS-mutasjon
- Fravær av WASP-uttrykk
- Alvorlig klinisk poengsum (Zhu klinisk poengsum ≥ 3
- Ingen HLA-identisk søskendonor
Negativt søk etter en matchet urelatert donor (10/10) eller en adekvat urelatert navlestrengsblodgiver (5-6/6) innen 4-6 måneder
- Pasienter over 5 år som ikke er kandidater til urelatert allogen transplantasjon basert på kliniske forhold.
- Foreldre/foresatte/pasient signert informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter positive for HIV-infeksjon.
- Pasienter rammet av neoplasi.
- Pasienter med cytogenetiske endringer typisk for MDS/AML.
- Pasienter med endeorganfunksjoner eller annen alvorlig sykdom som, etter utforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien.
- Pasienter som gjennomgikk en allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon de siste 6 månedene.
- Pasienter som gjennomgikk en allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon med tegn på gjenværende celler av donoropprinnelse.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: TLT003 genterapi
Kvalifiserte forsøkspersoner vil motta intravenøs (IV) infusjon av TLT003 -genterapi.
Personer som ble berørt av var som ikke har en passende matchet giver for allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon vil bli inkludert
|
TLT003 er en autolog CD34+ -celler samlet fra benmarg og/eller perifert blod og transdusert med en lentiviral vektor som koder for Wiskott-Aldrich syndrom (var) protein
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhet for redusert konditioneringsregime
Tidsramme: Følg opp fase - Median varighet: 11,1 år (rekkevidde: 8,01 -13,3 år)
|
Fraværet av langvarig aplasi (definert som ANC <0,5 × 10^9/L [<500/μL] på Day +60, uten bevis for BM -utvinning og krav om sikkerhetskopiering) ble antatt som å demonstrere sikkerheten til RIC -regimet.
|
Følg opp fase - Median varighet: 11,1 år (rekkevidde: 8,01 -13,3 år)
|
|
Sikkerhet for lentivirus -genoverføring til HSC
Tidsramme: Etter 48 timer etter Telethon003 -infusjon
|
Sikkerhet og toleranse av lentiviral-transdusert celleinfusjon.
Dette vil bli evaluert på grunnlag av bivirkninger som rapporterer og overvåking av de systemiske reaksjonene på celleinfusjon.
|
Etter 48 timer etter Telethon003 -infusjon
|
|
Vedvarende gravering av genetisk korrigerte hematopoietiske stamceller i perifert blod og/eller i benmarg
Tidsramme: 1 år etter Telethon003 -infusjon
|
Engraftment er preget av tilstedeværelsen av genmodifiserte celler i BM- eller PB -rommene. Hovedindikatoren for genkorreksjon er deteksjon av WAS LVV -sekvensene i HSPC -ene og deres avkom. VCN, som er gjennomsnittlig antall integrerte kopier av vektorsekvensene per cellegenom, ble målt ved bruk av PCR-baserte metoder i DNA-prøver ekstrahert fra BM- og PB-cellepopulasjoner ved forskjellige tidspunkter etter behandling. Tilstrekkelig gravering ble definert som enten ≥0,04 VCN/celle i BM CD34+ celler eller ≥0,01 VCN/celle i PB CD3+ celler. |
1 år etter Telethon003 -infusjon
|
|
Tilstedeværelse av detekterbar vektor-avledet veps
Tidsramme: Median varighet: 11,1 år (rekkevidde: 8,01 -13,3 år)
|
Prosentandelen av forsøkspersoner som presenterer andelen PB -celler som uttrykker WASP, ble vurdert ved flytcytometri -analyse.
|
Median varighet: 11,1 år (rekkevidde: 8,01 -13,3 år)
|
|
Forbedrede T-cellefunksjoner
Tidsramme: Følg opp fase - Median varighet: 11,1 år (rekkevidde: 8,01 -13,3 år)
|
Forbedring i in vitro T-celleproliferasjon ble vurdert ved stimulering med 3 doser anti-immobilisert CD3 (CD3I) monoklonale antistoffer ≥1 år etter Telethon003-infusjon (sammenlignet med pre-GT-verdier) i PBMC og/eller T-celle linjer.
Korreksjonsgraden ble evaluert med hensyn til sunne kontroller.
|
Følg opp fase - Median varighet: 11,1 år (rekkevidde: 8,01 -13,3 år)
|
|
Antigenspesifikke responser på vaksinasjon
Tidsramme: Følg opp fase - Median varighet: 11,1 år (rekkevidde: 8,01 -13,3 år)
|
Evnen til å montere en beskyttende humoral respons på minst 4 av 5 nominelle antigener inkludert antistoffer mot T-celleavhengige antigener og konjugerte eller ukonjugerte polysakkaridantigener ble målt etter vaksinasjon (planlagt> 1 år etter telethon003-infusjon).
Hvis resultatene var tilgjengelige på N <5 antigener, gjaldt regelen om minst n-1 for å definere suksess.
|
Følg opp fase - Median varighet: 11,1 år (rekkevidde: 8,01 -13,3 år)
|
|
Forbedret blodplatetall og MPV -normalisering
Tidsramme: opptil 3 år etter Telethon003 -infusjon
|
Vedvarende økning i antall blodplater sammenlignet med baseline, og analyserer den individuelle langsgående profilen
|
opptil 3 år etter Telethon003 -infusjon
|
|
Totalt overlevelse
Tidsramme: Følg opp fase - Median varighet: 11,1 år (rekkevidde: 8,01 -13,3 år)
|
Deltakeroverlevelse ble overvåket gjennom hele studien.
|
Følg opp fase - Median varighet: 11,1 år (rekkevidde: 8,01 -13,3 år)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Mangel på immunrespons på transgen
Tidsramme: opptil 3 år etter Telethon003 -infusjon
|
Anti-WASP og anti-HIV-1 antistoffer (anti-P24) ble overvåket for å evaluere respons på henholdsvis transgen og vektor.
|
opptil 3 år etter Telethon003 -infusjon
|
|
Redusert frekvens av alvorlige infeksjoner
Tidsramme: opptil 3 år etter Telethon003 -infusjon
|
Nedgang i antall alvorlige infeksjoner som evaluert i andre og tredje år etter behandlingen ved klinisk historie, komplette fysiske undersøkelser, hematologiske og mikrobiologiske tester.
|
opptil 3 år etter Telethon003 -infusjon
|
|
Reduserte blåmerker og blødende episoder
Tidsramme: 3 år
|
Reduksjon i blåmerker og/eller blødende manifestasjoner når den er til stede, som vurdert ved klinisk overvåking, sammenlignet med klinisk historie
|
3 år
|
|
Reduserte autoimmunitetsfenomener og eksem
Tidsramme: 3 år
|
Reduksjon i laboratoriemarkører (antall og titer av antistoff når det er tilgjengelig) og/eller kliniske manifestasjoner av autoimmunitet, som evaluert ved organspesifikke og systemiske autoantistoffer, avbildning og klinisk oppfølging, sammenlignet med klinisk historie.
Reduksjon i eksem som evaluert ved klinisk poengsum
|
3 år
|
|
Forbedret livskvalitet
Tidsramme: 3 år
|
Forbedret livskvalitet, målt etter det første behandlingsåret ved redusert sykehusinnleggelse, redusert krav til medisiner, skoledeltakelse, sosiale aktiviteter.
|
3 år
|
|
Multilineage -gravering av genetisk korrigerte celler
Tidsramme: 3 år
|
≥0,04 VCN/celle på alt tilgjengelig perifert blod- og/eller benmargscelle -underpopulasjoner (BM -underpopulasjoner: GLYA+, CD15+, CD61+, CD3+, CD19+, CD56+; PB -underpopulasjoner: CD15+, CD19+, CD56+)
|
3 år
|
|
Generell sikkerhet for behandlingen
Tidsramme: 8 år
|
Innspilling av AE, AR, SAE/SAR, UAR, Susar
|
8 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Samarbeidspartnere
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
20. april 2010
Primær fullføring (Faktiske)
4. oktober 2023
Studiet fullført (Faktiske)
4. oktober 2023
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
23. desember 2011
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
18. januar 2012
Først lagt ut (Antatt)
24. januar 2012
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
4. april 2025
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
17. mars 2025
Sist bekreftet
1. mars 2025
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Primære immunsviktsykdommer
- Cytopeni
- Patologiske prosesser
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Sykdommer i immunsystemet
- Sykdom
- Leukocyttforstyrrelser
- Hematologiske sykdommer
- Immunologiske mangelsyndromer
- Blodkoagulasjonsforstyrrelser
- Hemoragiske lidelser
- Genetiske sykdommer, X-linked
- Blodkoagulasjonsforstyrrelser, arvelig
- Leukopeni
- Lymfopeni
- Syndrom
- Wiskott-Aldrich syndrom
Andre studie-ID-numre
- 201228
- 2009-017346-32 (EudraCT-nummer)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .