Genová terapie pro Wiskott-Aldrichův syndrom (TIGET-WAS)
17. března 2025 aktualizováno: Fondazione Telethon
Fáze I/II klinické studie genové terapie hematopoetických kmenových buněk pro Wiskott-Aldrichův syndrom
Toto je protokol fáze I/II pro hodnocení bezpečnosti a účinnosti přenosu genu WAS do hematopoetických kmenových/progenitorových buněk pro léčbu Wiskott Aldrichova syndromu.
Přehled studie
Detailní popis
Wiskott-Aldrichův syndrom (WAS) je X-vázaná primární imunodeficience způsobená mutacemi v genu WAS, který kóduje protein WAS (WASP), cytoskeletální regulátor, který je exprimován výhradně v hematopoetických buňkách.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
8
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Milan, Itálie, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Popis
Kritéria pro zařazení:
Diagnóza WAS definovaná genetickou mutací a alespoň jedním z následujících kritérií:
- Těžká mutace WAS
- Absence výrazu WASP
- Závažné klinické skóre (klinické skóre Zhu ≥ 3
- Žádný HLA-identický sourozenecký dárce
Negativní hledání shodného nepříbuzného dárce (10/10) nebo adekvátního nepříbuzného dárce pupečníkové krve (5-6/6) během 4-6 měsíců
- Pacienti ve věku > 5 let, kteří nejsou na základě klinického stavu kandidáty na nepříbuznou alogenní transplantaci.
- Rodič/opatrovník/pacient podepsal informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Pacienti pozitivní na infekci HIV.
- Pacienti postižení neoplazií.
- Pacienti s cytogenetickými změnami typickými pro MDS/AML.
- Pacienti s funkcemi koncových orgánů nebo jakýmkoli jiným závažným onemocněním, které by podle úsudku zkoušejícího učinilo pacienta nevhodným pro vstup do této studie.
- Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci krvetvorných buněk v předchozích 6 měsících.
- Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk s průkazem reziduálních buněk dárcovského původu.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Genová terapie TLT003
Způsobilé subjekty obdrží intravenózní (IV) infuzi genové terapie TLT003.
Zahrnuty budou subjekty postižené, kteří nemají vhodného odpovídajícího dárce pro alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk
|
TLT003 je autologní CD34+ buňky shromážděné z kostní dřeně a/nebo periferní krve a transdukované lentivirovým vektorem kódujícím Wiskott-Aldrichův syndrom (WAS) protein
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost sníženého režimu kondicionování
Časové okno: Sledování fáze - Medián trvání: 11,1 let (rozmezí: 8,01 -13,3 let)
|
Absence prodloužené aplasie (definovaná jako ANC <0,5 × 10^9/l [<500/μl] v den +60, bez důkazu o zotavení BM a vyžadující podání zálohování) se předpokládala jako prokázání bezpečnosti režimu RIC.
|
Sledování fáze - Medián trvání: 11,1 let (rozmezí: 8,01 -13,3 let)
|
|
Bezpečnost přenosu genů lentiviru do HSC
Časové okno: Po 48 hodinách po infuzi Telethon003
|
Bezpečnost a snášenlivost infuze buněk transdukované lentivirem.
To bude vyhodnoceno na základě hlášení nežádoucích účinků a sledování systémových reakcí na infuzi buněk.
|
Po 48 hodinách po infuzi Telethon003
|
|
Trvalé štěpení geneticky korigovaných hematopoetických kmenových buněk v periferní krvi a/nebo v kostní dřeni
Časové okno: 1 rok po infuzi Telethon003
|
Engraftment je charakterizován přítomností genových modifikovaných buněk v kompartmentech BM nebo PB. Hlavním indikátorem korekce genu je detekce LVV sekvencí v HSPC a jejich potomstvo. VCN, což je průměrný počet integrovaných kopií vektorových sekvencí na buněčný genom, byl měřen pomocí metod založených na PCR ve vzorcích DNA extrahovaných z populací BM a PB buněk při různých časových bodech po léčbě. Přiměřené engrafment byl definován jako ≥0,04 VCN/buňka v BM CD34+ buňkách nebo ≥0,01 VCN/buňka v PB CD3+ buňkách. |
1 rok po infuzi Telethon003
|
|
Přítomnost detekovatelné vosy odvozené od vektoru
Časové okno: Střední doba trvání: 11,1 let (rozmezí: 8,01 -13,3 let)
|
Procento subjektů, které představují podíl PB buněk exprimujících WASP, bylo hodnoceno analýzou průtokové cytometrie.
|
Střední doba trvání: 11,1 let (rozmezí: 8,01 -13,3 let)
|
|
Vylepšené funkce T-buněk
Časové okno: Sledování fáze - Medián trvání: 11,1 let (rozmezí: 8,01 -13,3 let)
|
Zlepšení proliferace T-buněk in vitro bylo hodnoceno po stimulaci 3 dávkami anti-imobilizovaných monoklonálních protilátek CD3 (CD3I) ≥ 1 rok po infuzi telethon003 (ve srovnání s hodnotami pre-GT) v linkách PBMC a/nebo T-buněk.
Stupeň korekce byl hodnocen s ohledem na zdravé kontroly.
|
Sledování fáze - Medián trvání: 11,1 let (rozmezí: 8,01 -13,3 let)
|
|
Antigen specifické reakce na očkování
Časové okno: Sledování fáze - Medián trvání: 11,1 let (rozmezí: 8,01 -13,3 let)
|
Schopnost namontovat ochrannou humorální odpověď na nejméně 4 z 5 nominálních antigenů včetně protilátek na antigeny závislé na T-buňkách a konjugovaných nebo nekonjugovaných polysacharidových antigenů byla měřena po vakcinaci (plánované> 1 rok po infuzi telethon003).
Pokud byly výsledky k dispozici na N <5 antigenech, pravidlo alespoň N-1 se použilo k definování úspěchu.
|
Sledování fáze - Medián trvání: 11,1 let (rozmezí: 8,01 -13,3 let)
|
|
Vylepšený počet destiček a normalizace MPV
Časové okno: Až 3 roky po infuzi Telethon003
|
Trvalé zvýšení počtu destiček ve srovnání s výchozím hodnotou, analýza jednotlivého podélného profilu
|
Až 3 roky po infuzi Telethon003
|
|
Celkové přežití
Časové okno: Sledování fáze - Medián trvání: 11,1 let (rozmezí: 8,01 -13,3 let)
|
Přežití účastníků bylo během studie monitorováno.
|
Sledování fáze - Medián trvání: 11,1 let (rozmezí: 8,01 -13,3 let)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Nedostatek imunitní reakce na transgen
Časové okno: Až 3 roky po infuzi Telethon003
|
Anti-WASP a Anti-HIV-1 protilátky (Anti-P24) byly monitorovány za účelem vyhodnocení odpovědi na transgen a na vektor.
|
Až 3 roky po infuzi Telethon003
|
|
Snížená frekvence závažných infekcí
Časové okno: Až 3 roky po infuzi Telethon003
|
Snížení počtu závažných infekcí, jak se vyhodnotilo ve druhém a třetím roce po léčbě klinickou anamnézí, úplné fyzické vyšetření, hematologické a mikrobiologické testy.
|
Až 3 roky po infuzi Telethon003
|
|
Snížené epizody modřin a krvácení
Časové okno: 3 roky
|
Snížení manifestací modřin a/nebo krvácení, pokud jsou přítomny, jak je hodnoceno klinickým monitorováním, ve srovnání s klinickou historií
|
3 roky
|
|
Snížené jevy autoimunity a ekzém
Časové okno: 3 roky
|
Snížení laboratorních markerů (počet a titr protilátky, pokud je k dispozici) a/nebo klinické projevy autoimunity, jak je hodnoceno orgánem specifickými a systémovými autoprotilátkami, zobrazováním a klinickým sledováním ve srovnání s klinickou historií.
Snížení ekzému, jak je vyhodnoceno klinickým skóre
|
3 roky
|
|
Zlepšená kvalita života
Časové okno: 3 roky
|
Zlepšená kvalita života, měřená po prvním roce léčby sníženou hospitalizací, sníženým požadavkem na drogy, školní docházku, sociální aktivity.
|
3 roky
|
|
Multilineage engraftment geneticky korigovaných buněk
Časové okno: 3 roky
|
≥0,04 VCN/buňka na všech dostupných subpopulacích periferních krve a/nebo kostních dřeně (BM subpopulace: GLYA+, CD15+, CD61+, CD3+, CD19+, CD56+; PB subpopulace: CD15+, CD19+, CD56+)
|
3 roky
|
|
Celková bezpečnost léčby
Časové okno: 8 let
|
Nahrávání AE, AR, SAE/SAR, UAR, SUSAR
|
8 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, Ferrua F, Cicalese MP, Baricordi C, Dionisio F, Calabria A, Giannelli S, Castiello MC, Bosticardo M, Evangelio C, Assanelli A, Casiraghi M, Di Nunzio S, Callegaro L, Benati C, Rizzardi P, Pellin D, Di Serio C, Schmidt M, Von Kalle C, Gardner J, Mehta N, Neduva V, Dow DJ, Galy A, Miniero R, Finocchi A, Metin A, Banerjee PP, Orange JS, Galimberti S, Valsecchi MG, Biffi A, Montini E, Villa A, Ciceri F, Roncarolo MG, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233151. doi: 10.1126/science.1233151. Epub 2013 Jul 11.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Aiuti A, Roncarolo MG. Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:682-9. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.682.
- Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia Roncarolo M. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6288-95. doi: 10.1182/blood-2008-12-115253. Epub 2009 Apr 7.
- Boztug K, Dewey RA, Klein C. Development of hematopoietic stem cell gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Mol Ther. 2006 Oct;8(5):390-5.
- Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease. Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62. doi: 10.1182/blood-2004-04-1678. Epub 2004 Aug 12.
- Charrier S, Dupre L, Scaramuzza S, Jeanson-Leh L, Blundell MP, Danos O, Cattaneo F, Aiuti A, Eckenberg R, Thrasher AJ, Roncarolo MG, Galy A. Lentiviral vectors targeting WASp expression to hematopoietic cells, efficiently transduce and correct cells from WAS patients. Gene Ther. 2007 Mar;14(5):415-28. doi: 10.1038/sj.gt.3302863. Epub 2006 Oct 19.
- Dupre L, Trifari S, Follenzi A, Marangoni F, Lain de Lera T, Bernad A, Martino S, Tsuchiya S, Bordignon C, Naldini L, Aiuti A, Roncarolo MG. Lentiviral vector-mediated gene transfer in T cells from Wiskott-Aldrich syndrome patients leads to functional correction. Mol Ther. 2004 Nov;10(5):903-15. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.08.008.
- Follenzi A, Sabatino G, Lombardo A, Boccaccio C, Naldini L. Efficient gene delivery and targeted expression to hepatocytes in vivo by improved lentiviral vectors. Hum Gene Ther. 2002 Jan 20;13(2):243-60. doi: 10.1089/10430340252769770.
- Galy A, Roncarolo MG, Thrasher AJ. Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome. Expert Opin Biol Ther. 2008 Feb;8(2):181-90. doi: 10.1517/14712598.8.2.181.
- Villa A, Notarangelo L, Macchi P, Mantuano E, Cavagni G, Brugnoni D, Strina D, Patrosso MC, Ramenghi U, Sacco MG, et al. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in the WASP gene. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):414-7. doi: 10.1038/ng0495-414.
- Ferrua F, Cicalese MP, Galimberti S, Giannelli S, Dionisio F, Barzaghi F, Migliavacca M, Bernardo ME, Calbi V, Assanelli AA, Facchini M, Fossati C, Albertazzi E, Scaramuzza S, Brigida I, Scala S, Basso-Ricci L, Pajno R, Casiraghi M, Canarutto D, Salerio FA, Albert MH, Bartoli A, Wolf HM, Fiori R, Silvani P, Gattillo S, Villa A, Biasco L, Dott C, Culme-Seymour EJ, van Rossem K, Atkinson G, Valsecchi MG, Roncarolo MG, Ciceri F, Naldini L, Aiuti A. Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome: interim results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 clinical study. Lancet Haematol. 2019 May;6(5):e239-e253. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30021-3. Epub 2019 Apr 10.
- Marangoni F, Bosticardo M, Charrier S, Draghici E, Locci M, Scaramuzza S, Panaroni C, Ponzoni M, Sanvito F, Doglioni C, Liabeuf M, Gjata B, Montus M, Siminovitch K, Aiuti A, Naldini L, Dupre L, Roncarolo MG, Galy A, Villa A. Evidence for long-term efficacy and safety of gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome in preclinical models. Mol Ther. 2009 Jun;17(6):1073-82. doi: 10.1038/mt.2009.31. Epub 2009 Mar 3. Erratum In: Mol Ther. 2009 Jul;17(7):1300. doi: 10.1038/mt.2009.61.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
20. dubna 2010
Primární dokončení (Aktuální)
4. října 2023
Dokončení studie (Aktuální)
4. října 2023
Termíny zápisu do studia
První předloženo
23. prosince 2011
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
18. ledna 2012
První zveřejněno (Odhadovaný)
24. ledna 2012
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
4. dubna 2025
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
17. března 2025
Naposledy ověřeno
1. března 2025
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Primární imunodeficitní onemocnění
- Cytopenie
- Patologické procesy
- Genetické choroby, vrozené
- Onemocnění imunitního systému
- Choroba
- Poruchy leukocytů
- Hematologická onemocnění
- Syndromy imunologické nedostatečnosti
- Poruchy srážení krve
- Hemoragické poruchy
- Genetická onemocnění, vázaná na X
- Poruchy srážení krve, dědičné
- Leukopenie
- Lymfopenie
- Syndrom
- Wiskott-Aldrichův syndrom
Další identifikační čísla studie
- 201228
- 2009-017346-32 (Číslo EudraCT)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ne
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Wiskott-Aldrichův syndrom (WAS)
-
Soma JyonouchiBaylor College of MedicineDokončenoX-vázaná trombocytopenie | Wiskott-Aldrichův syndrom (WAS)Spojené státy
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Rare Diseases Clinical Research Network; Primary Immune Deficiency Treatment...DokončenoWiskott-Aldrichův syndromSpojené státy, Kanada
-
The Korean Society of Pediatric Hematology OncologyDokončenoWiskott-Aldrichův syndromKorejská republika
-
GenethonInstitute of Child Health; Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation...Dokončeno
-
GlaxoSmithKlineDokončenoWiskott-Aldrichův syndromSpojené státy
-
GenethonHôpital Necker-Enfants MaladesDokončeno
-
GenethonAktivní, ne náborWiskott-Aldrichův syndromSpojené království, Francie
-
Capital Research Institute of PediatricsNeznámýWiskott-Aldrichův syndrom
-
St. Jude Children's Research HospitalDokončenoWiskott-Aldrichův syndromSpojené státy
-
Federal Research Institute of Pediatric Hematology...NáborWiskott-Aldrichův syndromRuská Federace