Silengitidi ja metronominen temotsolomidi uusiutuneiden tai refraktaaristen korkea-asteisten glioomien tai diffuusien luontaisten Pontine-glioomien hoitoon lapsilla ja nuorilla (HGG-CilMetro)

Indikaatio:

Relapsoituneiden tai refraktoristen korkea-asteisten glioomien ja diffuusien sisäisten pontineglioomien hoito ≥ 3-vuotiailla ja < 18-vuotiailla lapsipotilailla.

Tausta ja perustelut:

Relapsoituneet tai refraktaariset korkea-asteiset glioomat tai diffuusit sisäiset pontiiniglioomat (seuraavassa molempia käsitellään korkea-asteisina glioomina = HGG) lapsilla ja nuorilla edustavat erittäin huonoa ennusteryhmää, jolle ei tällä hetkellä ole saatavilla suositeltua tavanomaista pelastushoitoa.

Silengitidin ja metronomisen temotsolomidin yhdistelmää tutkitaan tässä tutkimuksessa uutena hoitostrategiana näille potilaille.

Metronomisen temotsolomidin osoitettiin vaikuttavan tuumorin angiogeneesin estämisen kautta ja sytotoksisena aineena. Cilengitidi saattaa vaikuttaa kasvaimen angiogeneesin kautta ja estää myös kasvainsolujen migraatiota.

Molemmille lääkkeille määriteltiin vaiheen I tutkimuksissa turvalliset annokset, joilla on vain vähäinen toksisuus lapsipotilaille, joilla oli uusiutuvia tai refraktorisia aivokasvaimia (silengitidi: 1800 mg/m² kahdesti viikossa; metronominen temotsolomidi: 75-80 mg/m²/d 6:ssa viikko-ohjelma, jota seurasi viikon tauko) Vaiheen II tutkimuksessa aikuispotilailla, joilla oli uusiutunut glioblastooma-cilengitidi ainoana lääkkeenä, osoitti suuntauksen parempaan tehoon 2000 mg:lla kahdesti viikossa verrattuna 500 mg:aan kahdesti viikossa. Lisäksi äskettäin diagnosoiduilla aikuisilla glioblastoomapotilailla tehdyssä faasin II tutkimuksessa havaittiin merkkejä cilengitidin kliinisestä aktiivisuudesta yhdessä sädehoidon ja tavanomaisen temotsolomidin kanssa metyloidun MGMT-geenin promoottorialaryhmässä. Näiden löydösten perusteella aloitettiin äskettäin suuri satunnaistettu vaiheen III tutkimus, jossa tutkittiin silengitidia yhdistettynä standardihoitoon (temotsolomidi ja sädehoito) tässä alaryhmässä.

Metronomisen temotsolomidin osoitettiin olevan edelleen tehokas glioomapotilailla, jotka kärsivät uusiutumisesta temotsolomidistandardin hoidon jälkeen. Mielenkiintoista on, että vaikutustapa näyttää olevan laajalti riippumaton MGMT-tilasta, mikä johtuu luultavasti jatkuvan hoidon aiheuttamasta MGMT:n ehtymisestä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että molemmilla lääkkeillä on osoitettu kliinisen aktiivisuuden merkkejä uusiutuneilla glioblastoomapotilailla, vaikka temotsolomidi-standardihoito epäonnistuisi.

Opintojen suunnittelu:

Tuleva, ei-satunnaistettu vaiheen II koe.

Tutkimuspopulaatio:

3-vuotiaat ja alle 18-vuotiaat potilaat, joilla on korkealaatuinen gliooma tai diffuusi sisäinen pontinegliooma, jotka uusiutuivat hyväksyttyjen tutkimuslaitosten värväämän tavanomaisen hoidon jälkeen tai eivät kestäneet sitä

Otoskoko:

Siihen on suunniteltu 33 potilasta.

Terapia:

Tutkimukseen osallistuvat potilaat saavat

• Silengitidi 1800 mg/m² i.v. kahdesti viikossa
• Temotsolomidi 75 mg/m²/d p.o. 6 viikon ajan, jota seuraa 1 viikon tauko pakollisen verihiutaleiden määrästä riippuvan annoksen mukauttamissäännön mukaisesti: pakolliset verenkuvat kahdesti viikossa: Verihiutaleet ≥ 100 000/µl (≥ 100 Gpt/l): 75 mg/m², verihiutaleet ≥ 50 000 - < 100 000/µl (≥ 50 - <100 Gpt/l): 50 mg/m², verihiutaleet < 50 000/µl (<50 Gpt/l): lopeta temotsolomidi, kunnes verihiutaleet palautuvat ≥ 100 000/µl (≥ 100 Gpt/µl) l)
• Yksittäisen potilaan tutkimushoito on suunniteltu vuodeksi, ellei kasvaimen etenemistä tai liiallista toksisuutta esiinny. Tutkimushoitoa voidaan kuitenkin pidentää yli vuoden yksittäisestä päätöksestä.

Biometria:

Tilastollinen analyysi ja otoskoon laskenta:

HIT-HGG-CilMetro-hoidon toteutettavuus ja tehokkuus arvioidaan yksivaiheisella analyysillä. Otoskoon laskenta perustuu 6 kuukauden kokonaiseloonjäämisasteeseen. Tämän eloonjäämisasteen havaittiin olevan 44 % historiallisessa tutkimuspopulaatiossa HIT-GBM-tietokannasta. Tässä tutkimuksessa 59 %:n kokonaiseloonjäämisastetta pidetään kliinisesti merkittävänä. Yksipuolisen yhden näytteen χ2-testin ja merkitsevyystason α=5 % perusteella suunnitellaan 33 potilaan otokseen. Tämä otoskoko tarkoittaa 50 %:n tehoa.

Ajoittaa:

Tutkimuksen on määrä alkaa 1.1.2012. Kokeilun rekrytointiaika kestää 24 kuukautta 31.12.2013 saakka. Tätä protokollaa varten vaaditaan henkilökohtainen seuranta vähintään vuoden ajan tutkimukseen osallistumisen jälkeen. Tutkimus päättyy 30 päivää viimeisen tutkimukseen otetun potilaan tutkimushoidon päättymisen jälkeen, eli tutkimuksen arvioitu päättymispäivä on 31.1.2015.

Pitkäaikainen seuranta on erittäin suositeltavaa, ja se järjestetään HIT-HGG-tutkimustoimiston kautta.

Jos tutkimuksen aloitus viivästyy, annetut päivämäärät muuttuvat vastaavasti.

Taloudellinen tuki:

Merck KGaA, Darmstadt, Saksa, myöntää apurahan kokeen suorittamiseen, toimittaa Cilengitidea maksutta ja suostuu suorittamaan farmakokinetiikan laboratorioarvioinnit.