Cilengitid och metronomisk temozolomid för återfallande eller refraktär höggradig gliom eller diffusa intrinsiska pontinska gliom hos barn och ungdomar (HGG-CilMetro)

Indikation:

Behandling av recidiverande eller refraktära höggradiga gliom och diffusa intrinsiska pontingliom hos pediatriska patienter ≥ 3 år och < 18 år gamla.

Bakgrund och motivering:

Återfallande eller refraktära höggradiga gliom eller diffusa intrinsiska pontingliom (i det följande båda adresserade som höggradiga gliom = HGG) hos barn och ungdomar representerar en mycket dålig prognosgrupp för vilken en rekommenderad standardbehandling för räddning för närvarande inte är tillgänglig.

Kombinationen av cilengitid och metronomisk temozolomid kommer att undersökas i denna studie som ny behandlingsstrategi för dessa patienter.

Metronomisk temozolomid visade sig verka via hämning av tumörangiogenes och som ett cytotoxiskt medel. Cilengitid kan verka via tumörangiogenes och hämmar även tumörcellmigration.

För båda läkemedlen hade säkra doser med endast låg toxicitet definierats i fas I-studier för pediatriska patienter med återkommande eller refraktära hjärntumörer (Cilengitid: 1800 mg/m² två gånger i veckan; metronomisk temozolomid: 75-80 mg/m²/d i en 6 veckas schema följt av en veckas vila) I en fas II-studie för vuxna patienter med recidiverande glioblastom visade cilengitid som singelmedel en trend mot högre effekt med 2000 mg två gånger i veckan jämfört med 500 mg två gånger i veckan. Vidare, i en fas II-studie av nyligen diagnostiserade vuxna glioblastompatienter, sågs tecken på klinisk aktivitet av cilengitid i kombination med strålbehandling och konventionell temozolomid i den metylerade MGMT-genpromotorsubgruppen. Baserat på dessa fynd startades nyligen en stor randomiserad fas III-studie som undersökte cilengitid i kombination med standardterapi (temozolomid och strålning) i denna undergrupp.

Metronomisk temozolomid visade sig också fortfarande vara effektiv hos gliompatienter som lider av återfall efter standardbehandling med temozolomid. Intressant nog verkar verkningssättet vara i stor utsträckning oberoende av MGMT-status, troligen på grund av MGMT-utarmning genom kontinuerlig behandling.

Sammanfattningsvis, för båda läkemedlen har tecken på klinisk aktivitet visats hos patienter med återfall av glioblastom, även efter misslyckande med standardbehandling med temozolomid.

Studera design:

Prospektiv, icke-randomiserad fas II-studie.

Studera befolkning:

Patienter 3 år och < 18 år med höggradigt gliom eller diffust intrinsiskt pontint gliom återfall efter eller refraktära mot standardterapi rekryterad av godkända prövningsställen

Provstorlek:

Det är planerat att omfatta 33 patienter.

Terapi:

Patienter som ingår i studien får

• Cilengitid 1800 mg/m² i.v. två gånger i veckan
• Temozolomide 75 mg/m²/d p.o. i 6 veckor, följt av 1 veckas vila med en obligatorisk dosanpassningsregel som är beroende av trombocytantal: obligatoriska blodvärden två gånger i veckan: Trombocyter ≥ 100 000/µl (≥ 100 Gpt/l): 75 mg/m², trombocyter ≥ 50 000 - < 100 000/µl (≥ 50 - <100 Gpt/l): 50 mg/m², trombocyter < 50 000/µl (<50 Gpt/l): stoppa temozolomid tills trombocytåterhämtning ≥ 100 000/µl (≥100 Gpt) l)
• Studiebehandlingen hos den enskilda patienten är planerad till 1 år om inte tumörprogression eller överdriven toxicitet inträffar. Studiebehandling kan dock förlängas utöver 1 år efter individuellt beslut.

Biometri:

Statistisk analys och beräkning av provstorlek:

Genomförbarheten och effektiviteten av HIT-HGG-CilMetro-terapin kommer att bedömas genom en analys i ett steg. Beräkningen av provstorleken baseras på den totala överlevnadsgraden efter sex månader. Denna överlevnadsfrekvens visade sig vara 44 % i en historisk studiepopulation från HIT-GBM-databasen. En total överlevnadsgrad på 59 % i denna studie anses vara av klinisk relevans. Baserat på ett ensidigt ensidigt χ2-test och en signifikansnivå α=5% planeras en provstorlek på 33 patienter. Denna urvalsstorlek innebär en styrka på 50 %.

Schema:

Studien är planerad att starta den 1 januari 2012. Rekryteringsperioden för försöket kommer att pågå i 24 månader fram till den 31 december 2013. Individuell uppföljning under minst 1 år efter studiestart krävs för detta protokoll. Studien kommer att avslutas 30 dagar efter avslutad studiebehandling av den senast inskrivna patienten, dvs. det förväntade slutet av studien kommer att vara den 31 januari 2015.

Långtidsuppföljning rekommenderas starkt och kommer att organiseras via HIT-HGG Studiekontor.

Om starten av studien försenas kommer givna datum att ändras i enlighet med detta.

Ekonomiskt stöd:

Merck KGaA, Darmstadt, Tyskland, ger ett bidrag för genomförandet av försöket, tillhandahåller Cilengitide gratis och samtycker till att utföra laboratoriebedömningarna för farmakokinetik.